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为探究分泌性货物从内质网（ER）的输出途径，研究发现 TANGO1 在其中起关键作用，对理解细胞分泌机制意义重大。
在细胞的微观世界里，蛋白质的运输就像一场精密的物流配送。乔治?帕拉德（George Palade）最初提出，分泌性货物是通过囊泡在稳定的细胞区室之间运输的。然而，随着研究的深入，这个传统观点受到了挑战。如今的研究表明，分泌途径中的区室其实是动态变化的，货物自身决定了究竟是通过囊泡，还是借助区室结构的连续性和成熟来实现转移。而这其中，TANGO1 成为了研究人员关注的焦点。
目前，细胞如何运输一些体积庞大、数量众多的货物分子，比如胶原蛋白、粘蛋白和脂蛋白颗粒，一直是个未解之谜。以人类为例，人体能产生 28 种不同类型的胶原蛋白，占人体干蛋白重量的 15 - 20%；每天还会分泌约一升的粘蛋白，浆细胞每秒甚至能分泌数千个抗体分子。那么，这些过大而无法装入 COPII 囊泡，或者分泌量极大的货物，是如何从内质网输出的呢？为了解开这些谜团，来自巴塞罗那科技学院基因组调控中心（Centre for Genomic Regulation, CRG）的研究人员展开了深入研究，相关成果发表在《Nature Communications》上。
研究人员采用了多种技术方法来探索这一复杂的过程。在基因层面，通过对果蝇 S2 培养细胞进行全基因组筛选，以此来确定与分泌相关的基因；在细胞层面，利用光学捕获技术观察 TANGO1 和 Sec23 对货物出口的影响；在蛋白层面，研究 TANGO1 的结构及其与其他蛋白的相互作用。这些技术手段相互配合，为研究提供了多维度的视角。
研究结果如下：
- TANGO1 的发现及功能验证：通过全基因组筛选，研究人员发现了 TANGO 基因家族，其中 TANGO1 基因备受关注。进一步研究发现，TANGO1 蛋白的缺失会阻碍胶原蛋白 VII 从内质网的输出。在果蝇、斑马鱼和小鼠等多种生物模型中，敲除 TANGO1 基因均会抑制多种胶原蛋白的分泌。此外，TANGO1 的类似蛋白 TALI 与 TANGO1 协同作用，对于含有 ApoB 的脂质颗粒从内质网的输出至关重要。在人类中，TANGO1 的突变会导致胶原蛋白分泌异常，引发相关疾病，甚至导致胎儿死亡，这充分证实了 TANGO1 在胶原蛋白和含 ApoB 脂质颗粒从内质网输出过程中的关键作用。
- TANGO1 的结构剖析：TANGO1 是一种跨膜蛋白，定位于内质网的特殊区域 —— 出口位点（ERES）。它由三个主要部分构成，细胞质面的部分包含三个不同的结构域，分别与 COPII 蛋白、cTAGE5 以及 TANGO1 自身相互作用，还能与 ER - Golgi 中间区室（ERGIC）的膜相连；跨膜区域（TM）和内质网腔中的短环（IM）为内质网出口位点提供了紧密的密封；内质网腔部分除了少数短螺旋结构域和一个 SH3 样结构域，大多是无规则结构，其中 SH3 样结构域可通过 Hsp47 与胶原蛋白结合，不过并非所有胶原蛋白都依赖 Hsp47，且果蝇虽无 Hsp47 却也能分泌胶原蛋白，此外 TANGO1 还能直接结合胶原蛋白 IV 。这些结构特点使得 TANGO1 具备收集大量分泌性货物的能力。
- 货物从内质网输出的新途径：传统观点认为，分泌性货物主要通过 COPII 囊泡从内质网运输到高尔基体，但研究发现，至少在某些情况下，早期高尔基体囊泡可能直接与内质网接触，通过 “拥抱和亲吻” 的机制获取货物。而且，对于大型货物，可能存在其他运输方式。研究观察到充满货物的长管状结构，表明大型货物可能通过长管或隧道进行运输。同时，研究还提出存在两类不同的内质网出口位点，一类通过 COPII 囊泡运输小分泌性货物，另一类则通过隧道运输大型货物，细胞会根据自身类型和货物负载选择合适的出口途径。
- ERGIC 的重要作用：ERGIC 是细胞内膜的 “储备库”，它接收来自高尔基体的 COPI 囊泡和来自内质网的 COPII 囊泡，其膜结构参与形成用于运输大型货物的囊泡，还在自噬体的形成以及非传统分泌途径中发挥作用。研究发现，即使是单细胞真核生物酵母中也存在类似 ERGIC 的结构，这表明 ERGIC 在进化上具有保守性和重要性。
- TANGO1 作为治疗靶点的潜力：胶原蛋白的过度分泌会导致伤口愈合过程中出现瘢痕和组织纤维化等问题。研究发现，靶向 TANGO1 - cTAGE5 界面的膜透性肽能够减少人原代真皮成纤维细胞和硬皮病患者纤维化细胞中胶原蛋白的分泌。在斑马鱼伤口愈合模型中，这些肽还能减少胶原蛋白沉积，减缓粒细胞的迁移。这表明 TANGO1 及其结合伙伴 cTAGE5 有望成为治疗胶原蛋白相关人类疾病的潜在靶点。
研究结论与讨论部分指出，TANGO1 作为一个分子机器，在细胞分泌过程中发挥着多重关键作用，它不仅参与构建内质网出口位点，促进大型货物从内质网的输出，还能通过调节蛋白质的运输途径，将特定蛋白质保留在内质网中。然而，目前仍有许多关键问题尚未解决，比如内质网如何划分形成出口位点、货物如何选择出口位点、TANGO1 如何将货物装入隧道等。尽管如此，这项研究还是为我们理解细胞分泌通路提供了新的视角，揭示了 TANGO1 在蛋白质运输中的核心地位，为未来进一步探究细胞分泌机制以及开发治疗相关疾病的新策略奠定了重要基础。
