靶向 BRAFV600E联合 CSE 抑制剂：攻克黑色素瘤耐药新策略

为解决 BRAFV600E抑制剂治疗黑色素瘤的耐药问题，研究人员发现联合 CSE 抑制剂可增效，意义重大。

　　BRAF^V600E抑制疗法对黑色素瘤有一定疗效，但很快就会出现获得性耐药。研究人员通过细胞系、异种移植和患者来源的异种移植系统中的蛋白质表达谱、线粒体能量学、代谢组学和通量组学数据研究发现，代谢途径（包括谷氨酰胺分解、糖酵解、三羧酸循环（TCA cycle）、电子传递链（ETC）和转硫途径）的协同重编程，以及对药物诱导的氧化应激的即时细胞保护反应，是耐药持久性癌细胞存活的基础。半胱氨酸（Cys）代谢的重新调整，尤其是胱硫醚 -γ- 裂解酶（CSE）的即时上调，在持久性癌细胞中至关重要。氧化的细胞环境、药物诱导的胱氨酸摄取增加和氧化性 Cys 分解代谢，提高了细胞内胱氨酸 / Cys 的比例，使得胱氨酸更易成为 CSE 的底物。这会产生过硫化物和硫化氢（H₂S），以保护蛋白质硫醇，并满足持久性癌细胞中增加的能量需求。将 BRAF^V600E抑制剂与 CSE 抑制剂联合使用，在培养模型中有效减少了增殖性复发，并延长了异种移植小鼠的无进展生存期。此外，在 BRAF^V600E抑制下的患者样本中，CSE 表达有所诱导，这揭示了一种提高 BRAF^V600E靶向治疗效果的新方法。