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推荐阅读：本文通过多组学分析，揭示克隆性造血（CH）影响肿瘤微环境（TME），或可作精准肿瘤学生物标志物。
### 克隆性造血（CH）与肿瘤关系的研究背景
克隆性造血（CH）指体细胞突变的造血干细胞（HSCs）发生克隆性扩增，在实体癌患者血液中检测率达 20%-30%，高于同龄无癌个体。CH 驱动突变，如常见的
DNMT3A或
TET2基因失活突变，与全身炎症相关，进而增加多种慢性疾病的发病和死亡风险。然而，CH 对肿瘤微环境（TME）和癌症预后的影响尚不清楚。虽然已有研究表明 CH 与部分实体癌风险增加有关，但相关机制不明，且 CH 与患者生存的关系存在异质性，受疾病阶段和治疗史等因素影响。在此背景下，该研究对 CH 展开了深入探究。
CH 突变在癌症患者中的检测情况
研究人员对临床蛋白质组肿瘤分析联盟（CPTAC）队列中的 1550 名未经治疗的原发性癌症患者进行筛查，重新分析外周血全外显子测序（WES）数据以检测 CH。按照定义，外周血 WES 中存在体细胞驱动突变且变异等位基因分数（VAF）≥2% 即判定为 CH，该队列中 CH 的患病率为 18.3%。CH 与患者年龄显著相关，在不同癌症类型中的患病率存在差异，如高级别浆液性卵巢癌（OV）和结直肠腺癌（COAD）的 CH 发生率较高。CH 的突变谱与以往报道一致，DNMT3A（占 CH 的 37.9%）和TET2（20.7%）突变占主导。
进一步研究发现，CH 突变可在肿瘤来源的 DNA 测序中检测到。若在肿瘤测序中发现与外周血相同的 CH 驱动突变，则定义为 CH-Tum，其患病率为 5.5%，占 CH 患者的 30%；仅在 peripheral blood 中发现的 CH 突变则为 CH-PB。CH-Tum 与患者年龄、CH 突变 VAF≥10% 以及肿瘤样本中的免疫浸润程度相关，且其突变谱与 CH 相似，突变 VAF 与外周血 VAF 呈正相关。此外，研究还评估了癌症基因组图谱（TCGA）项目中的 8927 对匹配血液和肿瘤样本，发现 TCGA 队列中 CH 和 CH-Tum 的患病率低于 CPTAC 队列，这可能与 TCGA 测序的覆盖度问题有关，因此后续分析主要基于 CPTAC 队列展开。
CH 突变细胞浸润与临床结局的关联
通过 Cox 比例风险回归分析发现，在 CPTAC 队列中，调整年龄、性别、癌症类型、吸烟状态和疾病阶段等因素后，CH 状态与总体生存率（OS）无显著关联。但 CH-Tum 的存在与较差的 OS 显著相关，而 CH-PB 与 OS 无关。免疫浸润本身并非独立影响 OS 的因素，且其与 CH-Tum 在影响生存方面无显著相互作用，表明 CH 对生存的影响主要与 CH-Tum 相关，而非单纯的免疫浸润增加。
研究人员还发现，CH-Tum 与患者在最后一次随访时被归类为无肿瘤的可能性降低有关。为进一步探究，研究人员开发了一种基于 23 个基因的预后特征评分（PSS）。该评分在 CH-Tum 中显著富集，且与 CPTAC 和 TCGA 队列中的较差 OS 相关，这表明 CH-Tum 相关的分子变化在不同癌症中普遍存在，并与不良临床结局相关。
CH 对肿瘤微环境（TME）的影响
通过对肿瘤样本的 RNA 测序和蛋白质组学分析，研究发现与无 CH 的肿瘤相比，CH 和 CH-Tum 患者的肿瘤分别有 363 个和 301 个差异表达基因。这些基因与免疫和肿瘤 - 免疫相互作用相关，如SPINK1、细胞因子IL1A、IL17REL、CXCL6以及 S100 警报素等。基因集富集分析（GSEA）显示，CH-Tum 与肿瘤中免疫特征的转录组富集相关，同时也与包括血管生成、上皮 - 间质转化、代谢和致癌信号等癌症相关通路的富集有关，这些通路可能驱动肿瘤生长和进展。此外，CH-Tum 还显示出免疫检查点抑制剂（ICI）反应特征的显著富集。
在免疫细胞组成方面，CH-Tum 患者的肿瘤中总体免疫浸润增加 7.67%，主要是由于髓细胞（如巨噬细胞和中性粒细胞）以及调节性 T 细胞的增多。与衰老相关的炎症在肿瘤发生中起重要作用，研究发现，虽然年龄增长通常与 TME 中炎症途径表达降低有关，但 CH-Tum 肿瘤却呈现出炎症基因表达程序的富集，这表明 CH-Tum 代表了一种与一般衰老和免疫衰老不同的现象，CH 突变的单核细胞 / 巨噬细胞可能是癌症中与年龄相关的紧急髓系生成程序的主要驱动因素。
CH 在不同癌症类型中的具体影响
在不同癌症类型中，CH-Tum 对生存的影响存在差异。在未调整模型中，CH-Tum 与胶质母细胞瘤（GBM）、透明细胞肾细胞癌（ccRCC）的不良生存相关，在胰腺导管腺癌（PDAC）中也有不良生存趋势；调整模型后，CH-Tum 仅在 PDAC 中与显著较差的生存相关。不同癌症中 CH 相关的免疫相关特征存在显著异质性，如 COAD、GBM 和子宫体子宫内膜癌（UCEC）表现出 CH-Tum 相关的促炎表型，而乳腺癌（BRCA）、OV 和 PDAC 则炎症反应降低。
以 GBM 为例，CH-Tum 与侵袭性的间充质 GBM 亚型存在强关联趋势，且该亚型肿瘤的免疫浸润程度较高。进一步对间充质 GBM 进行研究发现，CH-Tum 与促炎表型相关，伴有上皮 - 间质转化、血管生成等肿瘤发生信号通路的富集，巨噬细胞丰度显著增加，还富集了单核细胞来源的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、IFN 刺激的 TAMs 和周细胞等细胞类型。此外，在所有 GBM 和间充质亚型 GBM 中，CH-Tum 样本均显示出 ICI 反应特征的富集，表明 CH-Tum 可能影响 GBM 对免疫治疗的反应。
研究的意义、局限性及展望
该研究通过多组学分析，定义了 CH-Tum 这一具有临床相关性的 CH 分类，揭示了 CH 可影响肿瘤免疫浸润、炎症、血管生成和有丝分裂信号等癌症特征，表明 CH 有潜力作为生物标志物，用于识别具有不同炎症肿瘤生物学和较差预后的患者，还可能预测患者对免疫治疗的反应，为精准肿瘤学提供了新的视角和潜在的生物标志物。
然而，研究也存在一些局限性。肿瘤样本纯度和采样偏差可能影响 CH-Tum 在肿瘤测序中的检测，样本量限制了癌症和基因特异性分析的准确性。此外，缺乏单细胞分析无法确定 CH 患者中基因表达失调的来源。随着未来大规模癌症数据集的建立，将能够更全面地研究 CH 及其在 TME 中的作用。
总的来说，该研究为理解 CH 在肿瘤发生中的作用提供了重要依据，为未来进一步研究 CH 在癌症中的机制和应用奠定了基础，有望推动精准肿瘤学的发展，实现更个性化的癌症治疗。
