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为探究膳食多不饱和脂肪酸（PUFAs）对结直肠癌（CRC）相关机制影响，研究发现其可调节 PPARγ/COX2 通路，为 CRC 治疗提供新思路。
结直肠癌（Colorectal Cancer，CRC），这个隐匿在人体肠道内的健康 “杀手”，在全球癌症舞台上相当活跃。它是常见癌症中的 “老三”，死亡率和发病率在全球都位居前列。即便现代医学在诊断和治疗手段上不断升级，但患者的预后情况依旧不容乐观，5 年生存率较低。而且 CRC 肿瘤有着极高的异质性，就像一群 “个性迥异” 的敌人，给精准选择诊断和治疗方案带来巨大挑战。所以，深入探索 CRC 发生发展背后的分子机制，寻找新的抗肿瘤 “武器” 迫在眉睫。
在 CRC 的发病机制中，DNA 甲基化异常就像一个 “捣乱分子”，起着关键作用，尤其是启动子区域的甲基化变化，会让肿瘤抑制基因 “沉默”，激活致癌基因。而过氧化物酶体增殖物激活受体 γ（Peroxisome Proliferator-Activated Receptor γ，PPARγ）这个基因，在多种生理过程中都有重要作用，在 CRC 里却常常因为启动子 DNA 高甲基化而 “消极怠工”，导致表达下调。
饮食因素在 CRC 的发生发展中也扮演着重要角色，多不饱和脂肪酸（Polyunsaturated Fatty Acids，PUFAs）近年来备受关注。有研究发现 ω-3 PUFAs 对 CRC 有预防和治疗效果，但 PUFAs 对 PPARγ启动子甲基化模式以及 PPARγ/COX2 轴的影响还不清楚。
为了揭开这些谜团，来自伊朗洛雷斯坦医科大学营养健康研究中心、肝炎研究中心等机构的研究人员 Esmaeel Babaeenezhad、Peyman Khosravi 和 Mostafa Moradi Sarabi 等人开展了相关研究，研究成果发表在《Genes & Nutrition》杂志上。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：首先，用蛋白质酶 K 消化和酚 - 氯仿提取法来分离基因组 DNA；接着，运用甲基化特异性 PCR（Methylation-Specific PCR，MSP）评估 PPARγ启动子四个区域（M1 - M4）的甲基化状态；然后，使用逆转录 - 定量实时聚合酶链反应（Reverse Transcription-Quantitative Real-Time PCR，RT-qPCR）检测 PPARγ和 COX2 的 mRNA 表达水平；最后，用 GraphPad Prism 软件进行统计分析。
下面来看看具体的研究结果：
- PUFAs 对 CRC 细胞系 PPARγ启动子甲基化谱的影响：研究人员用 MSP 分析发现，在未经处理的情况下，5 种 CRC 细胞系的 M1 和 M2 区域未甲基化，SW742 细胞的 M3 区域半甲基化，其他细胞系该区域未甲基化，所有细胞系的 M4 区域均半甲基化。用 PUFAs 处理后，发现 DHA 能使 SW742 细胞 M3 区域和 Caco2 细胞 M4 区域的甲基化状态转变为未甲基化，比其他 PUFAs 在降低启动子甲基化方面更有效。
- PUFAs 对 CRC 细胞系 PPARγ基因表达水平的影响：通过 RT-qPCR 检测发现，LA 处理 HCT116 细胞和 LS180 细胞后，PPARγ表达显著增加；DHA 处理 SW742 和 Caco2 细胞后，PPARγ表达也显著升高。
- 启动子甲基化模式对 CRC 细胞系 PPARγ基因表达水平的影响：DHA 处理 SW742 和 Caco2 细胞时，PPARγ表达上调，同时对应区域的甲基化模式从半甲基化转变为未甲基化；而 LA 处理 HCT116 和 LS180 细胞时，PPARγ表达增加但启动子甲基化谱未改变。这表明在 SW742 和 Caco2 细胞中，PPARγ启动子甲基化模式可能控制其表达。
- PUFAs 对 CRC 细胞系 COX2 基因表达的影响：研究人员用 RT-qPCR 检测发现，用 EPA、DHA 和 LA 处理 CRC 细胞系 24 小时后，COX2 表达显著下调。
综合研究结果和讨论部分，这项研究意义重大。它首次证实了 PUFAs，尤其是 DHA，能以细胞类型依赖的方式改变 PPARγ启动子甲基化和表达，调节 PPARγ/COX2 轴。这不仅为理解 CRC 的发病机制提供了新视角，还为开发基于 PUFAs 的 CRC 饮食干预疗法奠定了理论基础，有望为 CRC 患者带来新的治疗希望。不过研究也存在局限，比如仅在体外进行研究，且 MSP 方法无法提供启动子甲基化的定量信息，未来还需要更多体内研究和更精确的定量研究来进一步完善这些发现 。
