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为探究创伤性脑损伤（TBI）与急性肺损伤（ALI）关联机制，研究人员发现细胞外线粒体（exMt）经巨噬细胞促进 TBI-ALI 发生，为防治提供新方向。
在医学研究的神秘世界里，创伤性脑损伤（Traumatic Brain Injury，TBI）一直是个棘手的难题。TBI 是年轻人死亡和残疾的主要原因之一，全球每年约有 6900 万人受其影响。更糟糕的是，超过 50% 的严重 TBI 患者会并发急性肺损伤（Acute Lung Injury，ALI），这一并发症不仅会加重身体的缺氧和代谢紊乱，还会影响脑组织的氧合和血流动力学，形成恶性循环，导致继发性脑损伤，严重威胁患者生命健康。然而，TBI 这种局部性脑创伤是如何损伤像肺这样的远程器官的，具体机制一直不明确，这就像一团迷雾，笼罩在医学研究人员的心头。
为了驱散这团迷雾，天津医科大学总医院等多家机构的研究人员开展了一项深入研究，相关成果发表在《Journal of Neuroinflammation》上。这项研究聚焦于细胞外线粒体（Extracellular Mitochondria，exMt）在 TBI 引发 ALI 过程中的作用机制，旨在为防治 TBI 诱导的继发性肺损伤找到新的方向。
研究人员采用了多种关键技术方法。在动物实验方面，构建了控制性皮质撞击（Controlled Cortical Impact，CCI）的 TBI 小鼠模型，模拟人类 TBI 的情况；还建立了 exMt 适应性转移模型，排除脑创伤的干扰，单独研究 exMt 对肺的影响。细胞实验上，选用了小鼠巨噬细胞系 RAW264.7、内皮细胞系 bEnd.3 和人类单核细胞系 THP-1 进行体外实验。此外，研究人员还收集了 TBI 患者的支气管肺泡灌洗液（Bronchoalveolar Lavage Fluid，BALF）和血液样本，结合患者的临床数据进行分析。
研究结果主要包括以下几个方面：
- TBI 诱导 exMt 在 BALF 中积累和急性肺损伤：CCI 诱导的 TBI 小鼠出现了 ALI，表现为肺部肿大、肺水肿、肺泡间隔增厚和间质中性粒细胞浸润，同时肺损伤评分更差。研究人员在 TBI 患者和小鼠的 BALF 中检测到了 exMt，其数量在 TBI 小鼠 BALF 中于伤后 3 小时达到高峰。这些 exMt 具有代谢活性，部分来源于神经元、内皮细胞和血小板，且性别对 TBI 后 exMt 的释放似乎没有显著影响。
- exMt 导致小鼠肺损伤与创伤无关：通过 exMt 适应性转移模型发现，非损伤小鼠静脉输注 exMt 后，出现了肺泡壁增厚、炎症细胞浸润、肺水肿、肺功能下降、巨噬细胞浸润增加、促炎因子表达升高和细胞凋亡增加等肺损伤表现，表明 exMt 与 TBI - ALI 之间存在因果关系。
- exMt 破坏内皮屏障：研究发现，TBI 小鼠肺部的 DiR 标记 exMt 积累量比假手术小鼠更多。体外实验表明，exMt 可增加内皮细胞通透性，降低紧密连接蛋白 Occludin 的表达，导致肺血管渗漏和炎症，且这种作用不存在性别差异。
- 肺巨噬细胞吞噬 exMt：实验显示，注入小鼠体内的 MitoTracker Deep Red 标记的 exMt 会迁移到肺间质组织并与巨噬细胞共定位。体外实验中，exMt 能与 RAW264.7 细胞快速结合，巨噬细胞可通过 CD36 和 dynamin 介导的途径吞噬 exMt。
- 吞噬的 exMt 激活巨噬细胞：体内外实验均表明，exMt 可使巨噬细胞向促炎型转变，增加促炎细胞因子的释放，增强巨噬细胞的吞噬活性，且这种激活作用是通过 dynamin 介导的内吞途径实现的。
- exMt 衍生的 ROS 抑制自噬并促进巨噬细胞激活：研究发现，exMt 可抑制 RAW264.7 细胞的自噬，这一过程是由 exMt 产生的活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS）介导的。ROS 通过激活 mTORC1 抑制自噬，促进巨噬细胞向促炎表型转化，而自噬激活剂雷帕霉素（Rapamycin）可逆转这一过程。
研究结论和讨论部分指出，该研究揭示了 exMt 在 TBI - ALI 发病机制中的关键作用，即 exMt 通过促进促炎巨噬细胞的血管周围积累和激活，导致 TBI 诱导的 ALI 发生。这一发现为 TBI 诱导的继发性肺损伤提供了新的生物标志物和治疗靶点。不过，该研究也存在一定局限性，如主要关注 TBI 急性期，未探讨 exMt 的长期影响；且临床样本量较小，需要进一步开展大规模临床研究加以验证。但总体而言，这项研究为后续深入研究 TBI - ALI 的发病机制和防治策略奠定了重要基础，有望为改善 TBI 患者的预后带来新的希望。
