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为探究光热疗法（PTT）对胰腺癌作用机制及疗效，研究人员发现 PTT 联合 STING 激动剂疗效佳，Gasdermin D 可作新生物标志物。
# 光热疗法联合 STING 激动剂治疗胰腺癌的研究新进展
在癌症的治疗领域，胰腺癌（Pancreatic Cancer，PC）一直是个让人头疼的 “硬骨头”。它就像隐藏在身体里的 “恶魔”，恶性程度极高，患者的五年生存率不到 10%。尽管现代医学在诊断、手术和药物治疗方面不断努力，但由于胰腺癌独特的免疫抑制肿瘤微环境（Tumor Microenvironment，TME），以及它对传统放疗、化疗天然的抵抗性，患者的预后情况依然很差。近年来，免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors，ICIs）、过继性 T 细胞疗法（Adoptive T-cell Therapy，ACT）和肿瘤疫苗等新兴治疗手段虽然取得了一些进展，但对胰腺癌患者的治疗效果仍不尽人意。比如在单臂 KEYNOTE - 158 试验中，高微卫星不稳定性（Microsatellite Instability-High，MSI-H）的胰腺癌患者客观缓解率仅为 18.2%，远低于其他几种癌症。而且，肿瘤疫苗和 ACT 还面临大规模生产和标准化的难题，应用受到很大限制。
在这样的困境下，光热疗法（Photothermal Therapy，PTT）作为一种新兴的癌症治疗策略，逐渐进入人们的视野。PTT 就像是一把精准的 “热手术刀”，作用时间短、副作用少，对正常组织损伤小，还能高效地消灭肿瘤细胞。已有研究表明，PTT 可能通过诱导肿瘤细胞发生免疫原性细胞死亡（Immunogenic Cell Death，ICD），释放肿瘤抗原，进而增强抗肿瘤免疫反应。而细胞焦亡（Pyroptosis）是一种近年来备受关注的促炎性程序性细胞死亡方式，它可以释放炎性因子、肿瘤相关抗原（Tumor-Associated Antigens，TAAs）和损伤相关分子模式（Damage-Associated Molecular Patterns，DAMPs），激活肿瘤特异性适应性免疫。那么，PTT 能否诱导胰腺癌发生细胞焦亡？PTT 联合 STING 激动剂（如 c-di-GMP）对胰腺癌的治疗效果又如何呢？带着这些疑问，中国人民解放军总医院的研究人员展开了深入研究。这项研究成果发表在《Journal of Translational Medicine》上，为胰腺癌的治疗带来了新的希望。
研究人员在此次研究中用到了多种关键技术方法。细胞实验方面，选用了小鼠胰腺癌细胞系 Pan02-luc 和人胰腺腺癌细胞系 SW-1990-LUC 进行体外培养，用这些细胞开展光热治疗实验，观察细胞形态变化，检测乳酸脱氢酶（LDH）释放、蛋白质表达等指标。动物实验上，使用了 BALB/c nu/nu 小鼠和 C57BL/6 N 小鼠构建肿瘤模型，评估不同治疗方法对肿瘤生长、小鼠生存情况的影响，以及对免疫系统的作用。同时，研究人员还分析了来自癌症基因组图谱（TCGA）、基因型 - 组织表达（GTEx）和癌症药物敏感性基因组学（GDSC）数据库的数据，结合人标本检测和患者来源类器官（PDO）实验，全面探究相关分子机制和治疗效果。
下面来看看具体的研究结果：
- PTT 诱导细胞焦亡的机制：研究人员用近红外光（808nm）照射经吲哚菁绿（ICG）处理的 SW-1990-LUC 和 Pan02-luc 细胞，模拟光热治疗。结果发现，PTT 处理 5 分钟后，细胞出现明显的细胞焦亡形态特征，如细胞肿胀、细胞膜形成大的鼓泡。随着时间推移，细胞焦亡指数显著增加，细胞上清液中 LDH 释放量也明显增多。进一步研究表明，PTT 主要通过 caspase-1/GSDMD 途径诱导细胞焦亡。在该途径中，PTT 使 caspase-1 发生切割激活，进而切割 Gasdermin D（GSDMD），产生 GSDMD-N 片段，同时细胞上清液中成熟的 IL-1β 和 IL-18 水平显著升高。
- PTT 的体内治疗效果：在 SW-1990-LUC 荷瘤小鼠模型中，研究人员发现 PTT 治疗 15 天后，肿瘤重量明显低于对照组，小鼠体重增加，生存期延长，且对肿瘤组织进行 H&E 染色显示癌细胞受到严重损伤，这表明 PTT 在体内具有显著的抑瘤效果，且安全性良好。
- PTT 与 STING 激动剂联合治疗的效果：研究人员将 STING 激动剂 c-di-GMP 与 PTT 联合使用，发现 c-di-GMP 能增强 PTT 诱导的细胞焦亡。在 Pan02-luc 荷瘤小鼠模型中，联合治疗组的肿瘤体积在治疗 10 天后几乎消失，小鼠的中位生存期显著延长，且未观察到明显的不良反应，表明联合治疗具有良好的抗肿瘤效果和生物安全性。
- 联合治疗对免疫系统的影响：通过建立双侧荷瘤小鼠模型，研究人员发现 PTT 和联合治疗不仅能消除原发性肿瘤，还能缩小远处肿瘤，这得益于诱导的全身抗肿瘤免疫反应。联合治疗可促进树突状细胞（DC）成熟，增加肿瘤浸润 T 细胞的频率，同时减少调节性 T 细胞（Treg）的频率，还能将肿瘤相关巨噬细胞从免疫抑制的 M2 表型转化为免疫刺激的 M1 表型，降低肿瘤内胶原蛋白和癌相关成纤维细胞（CAFs）的含量，改善肿瘤微环境，增强抗肿瘤免疫力。
- GSDMD 作为生物标志物的潜力：研究人员通过分析数据库和人标本发现，GSDMD 在胰腺癌组织中高表达。进一步研究表明，GSDMD 高表达与对 5 - 氟尿嘧啶、伊立替康、紫杉醇和顺铂等化疗药物的耐药性相关，而高表达 GSDMD 的 PDO 对 5 - 氟尿嘧啶的敏感性更低。这意味着 GSDMD 可能是一个有价值的生物标志物，可用于识别更适合接受局部治疗（如 PTT）而非化疗的胰腺癌患者。
综合研究结果和讨论，这项研究首次将 c-di-GMP 作为 PTT 的免疫佐剂用于治疗胰腺癌，证实了 PTT 可通过 GSDMD 依赖的经典炎性小体途径诱导细胞焦亡，引发全身抗肿瘤免疫反应，改善肿瘤微环境。同时，GSDMD 有望成为一种新的生物标志物，用于指导胰腺癌的个体化治疗选择。此外，PTT 联合 STING 激动剂的治疗方案显著提高了治疗效果，为胰腺癌的治疗提供了新的思路和方法。不过，研究也存在一些局限性，比如未深入研究肿瘤微环境中其他表型巨噬细胞的存在及作用，STING 激动剂增强 PTT 免疫效果的具体机制也有待进一步探索。但总体而言，该研究成果为胰腺癌的治疗开辟了新方向，具有重要的临床转化价值，也为其他癌症的治疗研究提供了参考。
