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为应对 SARS-CoV-2 变异株挑战，研究人员探究 MMF 和 MPA 抗冠状病毒活性，发现其有广谱抑制作用及协同效应。
# 霉酚酸酯（MMF）：抗击冠状病毒的新希望？
在病毒的世界里，冠状病毒（CoVs）可谓是 “臭名昭著”。它是一类具有包膜的单链正链 RNA 病毒，广泛存在于自然界，宿主范围十分广泛，还特别容易发生跨物种传播。目前已知能感染人类的冠状病毒就有 7 种，其中，普通感冒冠状病毒如 HCoV-229E、HCoV-OC43 等，虽然致病性相对较弱，但它们时不时来 “骚扰” 一下人类，让人喷嚏不断、鼻子不通气；而像 SARS-CoV、MERS-CoV 以及引发全球大流行的 SARS-CoV-2，那可就是 “狠角色” 了，它们的出现往往伴随着严重的疾病，甚至夺走无数生命。
自 2019 年底 COVID-19 爆发以来，全球陷入了一场前所未有的健康危机。截至 2024 年 11 月，全球确诊病例超过 7.768 亿，死亡人数高达 700 万 ，这一串串触目惊心的数字背后，是无数家庭的悲痛。为了对抗这场疫情，科研人员争分夺秒，研发出了如 Paxlovid（nirmatrelvir/ritonavir）、Lagevrio（molnupiravir）、Veklury（remdesivir）和 Azvudine 等抗病毒药物，这些药物主要针对冠状病毒的主要蛋白酶或 RNA 依赖性 RNA 聚合酶（RdRp）发挥作用，在一定程度上为患者带来了希望。
然而，病毒这个狡猾的 “敌人” 并没有坐以待毙。SARS-CoV-2 不断变异，产生了各种变异株。这些变异株不仅能够轻松逃脱人体免疫系统的 “追捕”，让疫苗和抗体的效果大打折扣，还使得疾病的严重程度增加，尤其是对于老年人或患有其他基础疾病的患者来说，更是雪上加霜。而且，它们还逐渐对一些小分子抗病毒药物产生了耐药性。在这样的困境下，开发全新的策略来抑制病毒感染，成为了医学领域亟待解决的难题。
中国医学科学院药物生物技术研究所的研究人员，在这一关键时刻挺身而出，开展了一项关于霉酚酸酯（MMF）和霉酚酸（MPA）抗冠状病毒活性的研究。他们的研究成果发表在《Virology Journal》上，为抗击冠状病毒带来了新的曙光。
研究人员为了探究 MMF 和 MPA 的抗病毒活性，采用了多种技术方法。在细胞和病毒实验方面，他们选用了多种细胞系，如人肝癌细胞系 Huh7 和 Huh7.5、人肺癌细胞系 H460 等，并培养了多种冠状病毒，包括 HCoV-229E、HCoV-OC43 以及 SARS-CoV-2 的多个变异株。利用定量逆转录聚合酶链反应（qRT-PCR）技术，检测病毒 RNA 水平；通过蛋白免疫印迹（Western blotting）和免疫荧光（IF）实验，分析病毒蛋白表达情况；借助细胞热迁移分析（CETSA），探究 MMF 与靶蛋白的相互作用。
研究结果令人振奋。首先，MMF 和 MPA 展现出了对多种冠状病毒的广谱抑制活性。通过 qRT-PCR、Western blotting 和 IF 等实验发现，它们能够抑制 HCoV-229E 和 HCoV-OC43 的 RNA 和蛋白水平，还能减少子代病毒的产生。在对 SARS-CoV-2 的研究中，MMF 对包括野生型（WT）、阿尔法（B.1.1.7）、贝塔（B.1.351）、德尔塔以及奥密克戎（BA.5、EG.5、XBB.1.16）等多种变异株都有显著的抑制作用。
其次，研究揭示了 MMF 的抗病毒机制。时间添加实验表明，MMF 主要在病毒感染的早期发挥作用。CETSA 实验和外源性添加鸟苷实验证实，MMF 通过与肌苷 - 5'- 单磷酸脱氢酶（IMPDH）相互作用，抑制其活性，阻断嘌呤核苷酸合成，进而抑制病毒复制，而且这种抗病毒效果可以被外源性鸟苷逆转。同时，研究还发现 MMF 的抗冠状病毒作用可能不依赖于干扰素调节。
最后，在联合用药方面，MMF 展现出了巨大的潜力。研究人员将 MMF 与其他抗病毒化合物联合使用，发现 MMF 与 molnupiravir、GC376 或 E64d 联合用药时，对 HCoV-229E 和 HCoV-OC43 的抑制效果显著增强，呈现出协同抗病毒效应。
在研究结论与讨论部分，这项研究成果的重要意义得以凸显。MMF 和 MPA 作为临床常用的免疫抑制剂，在器官移植和自身免疫性疾病治疗中广泛应用。此次研究发现它们对多种冠状病毒具有广谱抗病毒活性，且在细胞水平上，MMF 的抗病毒有效浓度低于临床使用的血浆水平，这为 MMF 和 MPA 在治疗冠状病毒感染方面提供了新的临床应用方向。此外，MMF 与其他药物联合使用时的协同效应，也为开发更有效的抗病毒联合治疗方案提供了理论依据。不过，虽然研究取得了重要进展，但 MMF 的抗病毒机制及其对信号通路和免疫环境的影响，仍有待进一步深入研究。
总的来说，中国医学科学院药物生物技术研究所的这项研究，为抗击冠状病毒提供了新的思路和潜在的治疗方案。MMF 和 MPA 的广谱抗病毒活性以及联合用药的协同效应，为未来临床治疗冠状病毒感染带来了新的希望。相信在科研人员的不断努力下，人类终将攻克冠状病毒带来的难题，战胜这场没有硝烟的战争。
