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为应对抗菌耐药问题，研究人员探索猪 β- 防御素（pBDs），发现其可缓解猪疾病，助力养猪业发展。
在当今的医疗和养殖领域，抗菌耐药性和感染控制已成为全球性的重大难题。曾经在人类和兽医学中广泛使用的抗生素，如今效力大不如前。自 1928 年青霉素被发现以来，随着时间的推移，抗生素对微生物感染的抑制能力逐渐下降。如今，抗生素耐药菌让医疗保健专业人员忧心忡忡，也给社区带来了极大的困扰。住院患者感染耐药菌后，现有抗生素难以发挥作用，导致无法治疗的感染和高死亡率。而且，抗生素的滥用与抗菌耐药性之间的相互作用令人担忧，水平基因转移更是让耐药基因在不同细菌间传播，这一现象在农场、野生动物和城市环境中均有发生，可能致使人类病原体获得耐药基因。
在动物养殖方面，大规模生产动物蛋白依旧依赖抗生素来保障动物健康和群体福利。然而，肉类生产对环境的影响以及资源的大量消耗，给未来的可持续性和食品安全带来了巨大挑战。在这样的背景下，宿主防御肽（HDPs）因其兼具抗菌和免疫调节特性而受到越来越多的关注。
本次研究聚焦于猪 β- 防御素（pBDs）。来自加拿大萨斯喀彻温大学、蒙特利尔大学以及荷兰乌得勒支大学的研究人员对其进行了深入探究。研究成果发表在《Veterinary Research》杂志上，为解决抗菌耐药问题和保障猪健康提供了新的思路和方向。
研究人员为开展此项研究，运用了多种关键技术方法。在细胞实验中，通过细胞培养技术，对猪小肠上皮细胞系（IPEC-J2）、3D4/31 巨噬细胞和原代单核细胞进行培养，观察不同物质对 pBDs 表达的影响。在动物实验方面，使用了基因编辑技术，培育出了过表达 pBDs 的基因编辑猪，用于研究 pBDs 在体内对疾病的作用 。
下面来看具体的研究结果：
- 猪先天免疫与宿主防御肽：猪的先天免疫系统与大多数哺乳动物相似，但也存在一些差异。例如，猪的 Toll 样受体（TLR）7、TLR9、TLR8 的表达情况以及白细胞介素（IL）-4、IL-13、I 型干扰素、IL-1β 基因等方面与其他动物有所不同。猪能产生多种宿主防御肽，如 cathelicidin、NK-lysin、hepcidin、LEAP-2、PGRPs 和 pBDs 等。目前已发现 28 种 pBDs，它们是富含半胱氨酸的短肽，结构稳定。其表达受多种因素调节，且不同细胞类型表达不同的 pBD 基因12。
- β- 防御素的抗菌作用
- 抗菌谱：pBDs 具有广谱抗菌活性，能抑制细菌、病毒和真菌的生长。不同的 pBDs 对不同微生物的抑制效果有所差异，比如 pBD-1 对革兰氏阴性菌的抑制作用更强，pBD-2 则对革兰氏阳性菌和阴性菌都有广泛的活性。在抗病毒方面，pBD-3 对猪繁殖与呼吸综合征病毒（PRRSV）有一定的抑制作用，pBD-1 还对白色念珠菌有杀真菌活性3。
- 抗菌机制：虽然目前关于抗菌肽抗菌机制的知识大多来源于对人类分子的研究，但猪与人类有许多相似之处。目前提出了三种膜破坏机制，分别是桶板模型、环形孔模型和地毯模型。此外，研究发现 pBD-2 还能干扰大肠杆菌的 DNA 转录和翻译4。
- β- 防御素的免疫调节功能：pBDs 在免疫调节方面发挥着重要作用，它可以减轻过度的炎症反应、促进伤口愈合、参与趋化因子的产生和特殊细胞的趋化过程，还能与先天和适应性免疫系统的效应细胞相互作用。例如，转基因表达 pBD-2 的小鼠对鼠伤寒沙门氏菌感染具有较强的抵抗力，且体内炎症因子水平降低。研究还发现，pBD-2 能通过抑制 NF-κB 信号通路来减轻炎症反应5。
- 诱导猪上皮细胞中 pBD 表达的尝试：研究人员尝试了多种方法来诱导猪上皮细胞中 pBD 的表达。实验发现，丁酸及其类似物可以增加 IPEC-J2 细胞、3D4/31 巨噬细胞和原代单核细胞中 pBD-2 和 pBD-3 的 mRNA 表达；L - 异亮氨酸、硫酸锌、L - 苏氨酸等物质也能影响 pBDs 的表达，但这种影响并非都呈剂量依赖性。此外，重组猪 IL-22（mpIL-22）可以通过 STAT3 介导的机制，促进 pBD-2 等基因的过表达，从而抑制猪上皮细胞感染猪轮状病毒（PorRV）和肠道冠状病毒（PEDV、TGEV）6。
- 体内使用 pBD 过表达减轻疾病进展的研究进展：多项临床试验表明，pBDs 在体内能有效减轻疾病进展。例如，pBD-1 的表达与 4 - 5 周龄猪对百日咳博德特菌的抵抗力显著相关；pBD-2 处理的动物在感染产肠毒素大肠杆菌（ETEC）后，生长性能与硫酸新霉素处理的动物相当；过表达 pBD-2 的基因编辑猪在感染副猪嗜血杆菌（Glaesserella parasuis）、甲型流感病毒、胸膜肺炎放线杆菌（Actinobacillus pleuropneumoniae）时，临床症状明显减轻，组织中的细菌载量降低7。
综合研究结论和讨论部分，猪 β- 防御素（pBDs）展现出了强大的抗菌和免疫调节能力，在减轻猪的多种疾病方面具有巨大潜力，这对于改善动物福利、提高养猪业的经济效益和可持续性具有重要意义。不过，目前 pBDs 的免疫调节能力还有待进一步深入研究，其在与疫苗联合使用方面也尚未开展相关研究。此外，基因编辑猪生产 pBDs 面临着消费者接受度的问题，同时，还需警惕长期使用 pBDs 可能导致病原体产生耐药性的风险。未来，需要多学科的科学家共同合作，加强对 pBDs 的研究和开发，制定合理的使用策略，以充分发挥其在猪健康领域的作用，促进养猪业的健康发展。
