高基线水平 PD-L1 降低免疫检查点特征异质性并增敏肺癌和结直肠癌的抗 PD-1 治疗

为探究免疫检查点阻断（ICB）疗法选择性疗效机制，研究人员开展相关研究，发现 HIS 影响 ICB 疗效，为优化 ICB 治疗提供策略。

　　免疫检查点阻断（Immune checkpoint blockade，ICB）疗法在癌症治疗领域掀起了一阵革新风暴，它打破了传统治疗手段的局限，为众多癌症患者带来了新的希望。然而，这场抗癌 “战役” 并非一帆风顺，在临床实践中，只有一小部分幸运的患者能从 ICB 疗法中获得长期生存的益处，大多数患者依旧在病痛中挣扎。这一现象让科学家们困惑不已：究竟是什么原因导致了 ICB 疗法这种 “挑人” 的疗效差异呢？为了揭开这层神秘的面纱，来自苏州大学等机构的研究人员展开了深入的探索，相关研究成果发表在《Cell Death and Disease》杂志上。

研究人员主要采用了动物模型实验、RNA 测序、流式细胞术以及回顾性临床分析等关键技术方法。在动物模型实验中，构建多种小鼠肿瘤模型；RNA 测序用于分析免疫检查点基因表达；流式细胞术检测免疫细胞成分；回顾性分析则基于非小细胞肺癌患者的临床试验数据展开。

研究结果如下：

1. HIS 增加导致抗 PD-1 治疗耐药：通过对携带 LAP0297 肺癌和 MCA38 结直肠癌的小鼠进行实验，当肿瘤处于小尺寸阶段（如 LAP0297 肿瘤直径 3.0 - 4.0mm、MCA38 肿瘤直径 4.0 - 5.0mm）时，抗 PD-1 治疗能显著抑制肿瘤生长，大部分小鼠有持久反应；而当肿瘤发展为大尺寸（LAP0297 肿瘤直径 5.0 - 6.0mm、MCA38 肿瘤直径 7.0 - 8.0mm），抗 PD-1 治疗效果大打折扣，仅有少数小鼠有持久反应。RNA 测序分析发现，肿瘤进展过程中，34 种免疫检查点基因发生变化，大肿瘤中 21 种基因上调，小肿瘤中仅 9 种基因上调，表明肿瘤进展增加了免疫检查点特征异质性（Heterogeneity of Immune checkpoint Signature，HIS），这可能是导致抗 PD-1 治疗耐药的原因12。
2. 过表达 PD-L1 降低大肿瘤 HIS：研究人员构建了稳定过表达 PD-L1 的肿瘤细胞系（MCA38-PD-L1 和 LAP-PD-L1）。RNA 测序分析显示，在基线大肿瘤中，过表达 PD-L1 会使多数免疫检查点基因下调，而在基线小肿瘤中影响较小。进一步研究发现，过表达 PD-L1 通过抑制干扰素 γ（IFNγ）的产生，阻碍其他免疫检查点基因的上调，从而降低大肿瘤的 HIS，形成 HIS-low 表型34。
3. HIS 水平影响 ICB 疗效：研究人员评估了不同 HIS 水平的肿瘤对抗 PD-1 治疗的反应。结果显示，HIS-low 的肿瘤，如小肿瘤（无论是否过表达 PD-L1）和过表达 PD-L1 的大肿瘤，对抗 PD-1 治疗敏感，肿瘤生长抑制率较高；而 HIS-high 的大肿瘤（如未过表达 PD-L1 的大肿瘤）对抗 PD-1 治疗耐药。此外，在过表达 PD-L1 的大肿瘤中，针对 CTLA4 治疗的效果远不如抗 PD-1 治疗，表明 HIS 特征有助于选择合适的免疫检查点作为治疗靶点5。
4. 抗 PD-1 治疗对不同 HIS 肿瘤免疫细胞的影响：分析抗 PD-1 治疗后肿瘤内免疫细胞组成发现，在小 HIS-low 肿瘤和大 HIS-low 的 MCA38-PD-L1 肿瘤中，抗 PD-1 治疗增加了肿瘤内 CD4?和 CD8? T 细胞的比例，降低了调节性 T 细胞（Tregs）的比例；而在大 HIS-high 的肿瘤中，这些变化不明显。T 细胞耗竭实验证实，CD8? T 细胞介导了大 HIS-low 肿瘤中抗 PD-1 治疗的抗肿瘤作用67。
5. 大 HIS-low 肿瘤免疫抑制细胞少：对比大 HIS-low 和大 HIS-high 肿瘤的免疫细胞组成，发现大 HIS-low 肿瘤中 CD8? T 细胞、Tregs、单核细胞来源的髓系抑制细胞（M-MDSCs）以及 CD4?PD1?和 CD8?PD1? T 细胞的比例均低于大 HIS-high 肿瘤，表明大 HIS-low 肿瘤含有较少的免疫抑制细胞成分，肿瘤微环境更有利于免疫治疗89。
6. PD-L1 对大肿瘤抗 PD-1 治疗反应预测更可靠：对非小细胞肺癌（NSCLC）患者的回顾性分析显示，在基线小肿瘤患者中，PD-L1 肿瘤比例评分（TPS）≥50% 与总生存期（OS）延长无显著关联，其预测抗 PD-1 联合治疗反应的 AUC 为 0.67；而在基线大肿瘤患者中，PD-L1 TPS≥50% 与更长的 OS 显著相关，预测治疗反应的 AUC 为 0.75，说明 PD-L1 TPS 在预测基线大肿瘤患者的治疗反应上更可靠1011。
7. PD-L1 TPS 和 BTV 联合模型预测性能更强：构建 PD-L1 TPS 和基线肿瘤体积（BTV）的双变量预测模型，结果显示，该模型显著提高了预测 NSCLC 患者抗 PD-1 联合治疗反应的准确性。例如，当 PD-L1 TPS≥50% 与 BTV 结合时，预测治疗反应的 AUC 达到 0.77，高于单独使用 PD-L1 TPS 的预测效果1213。

综合研究结论与讨论，该研究揭示了肿瘤微环境中免疫检查点特征异质性（HIS）与 ICB 疗法选择性疗效密切相关。肿瘤进展增加 HIS，导致对抗 PD-1 治疗耐药；而高表达 PD-L1 可降低大肿瘤的 HIS，使其对 ICB 治疗更敏感。临床研究也证实，PD-L1 TPS 在预测基线大肿瘤患者的抗 PD-1 治疗反应上更可靠，且 PD-L1 TPS 与 BTV 联合模型能显著提高预测准确性。这些发现为优化 ICB 治疗策略、实现精准医疗提供了新的思路和潜在靶点。然而，研究也存在一定局限性，如动物模型无法完全模拟人体肿瘤微环境、研究的肿瘤类型和免疫检查点抑制剂有限等。未来还需要更多研究加以验证和完善，推动癌症免疫治疗领域的进一步发展。