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为解决代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）诊疗难题，研究人员开展蛋白质组学研究，发现关键机制与潜在标志物，意义重大。
# 深度剖析代谢功能障碍相关脂肪性肝病：蛋白质组学带来的新突破
在现代快节奏的生活中，人们的饮食结构和生活方式发生了巨大变化，各种肝脏疾病也悄然 “盯上” 了越来越多的人。其中，代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）尤为突出，它就像一个隐藏在暗处的 “健康杀手”，悄无声息地影响着全球约三分之一成年人的健康。这一疾病不仅是导致肝脏移植和肝脏相关死亡的主要原因，而且早期症状不明显，使得预防筛查和疾病监测困难重重。目前，准确诊断 MASLD 主要依赖肝脏活检，但这种方法存在诸多弊端，如具有侵入性、成本高、易出现采样误差和观察者间差异等。临床医生急需精准、无创的检测方法，来实现对 MASLD 的精确诊断、预后评估、疾病监测和干预效果评价。
在这样的背景下，来自丹麦南丹麦大学等机构的研究人员开展了一项极具意义的研究，相关成果发表在《Communications Medicine》杂志上。该研究通过蛋白质组学技术，对 MASLD 进行了深入探究，为这一疾病的诊疗带来了新的曙光。
研究人员主要运用了数据非依赖采集质谱（DIA-MS）技术，对来自参与 PROMETHEUS 研究的患者的肝脏活检组织（n=58）、血浆（n=143）、皮下白色脂肪组织（scWAT，n=58）和网膜白色脂肪组织（oWAT，n=27）样本进行分析。同时，整合公开的单细胞转录组数据，以探究疾病相关蛋白质变化与细胞类型的关系。
研究设计与数据收集
研究对象为 BMI＞35（kg/m2）的代谢紊乱风险患者，多数为女性。研究过程中，对患者进行经皮肝穿刺活检，由经验丰富的肝脏病理学家评估，依据 NAFLD 活动评分（NAS）和 Kleiner 纤维化分级确定 MASLD 状态。通过 DIA-MS 技术分析多种组织样本的蛋白质组，在肝脏、scWAT、oWAT 和血浆中分别定量出 7096、6945、6979 和 578 种独特蛋白质。
MASLD 肝脏中差异表达的蛋白质
通过对 Kleiner 纤维化分级和 SAF 诊断的差异表达分析，得到 234 个重叠的差异表达蛋白（DEPs）。这些 DEPs 中，下调的蛋白质主要来自代谢途径，而上调的蛋白质与细胞外基质（ECM）组织和免疫反应相关。这表明 MASLD 发病机制中，免疫反应和 ECM 组织增强，同时代谢功能下降。
单细胞数据揭示细胞类型特异性变化
研究人员整合公开的单细胞转录组数据，将 MASLD 蛋白质组变化与单个细胞类型联系起来。发现肝细胞是代谢相关蛋白质变化的主要贡献者，而肝内皮细胞和肝星状细胞则主导了 ECM 的改变。免疫细胞相关的 IMX 簇中，存在大量参与中性粒细胞脱颗粒的蛋白质，这与 MASLD 发病过程中免疫细胞浸润有关。此外，还发现了与糖胺聚糖（GAG）代谢、TGF-β 信号通路相关的变化，提示存在复杂的调控机制。
转录调节因子的作用
对转录调节因子进行相关性分析，发现与 MASLD 病理相关的转录调节因子可将 DEPs 分为代谢、免疫反应和 ECM 组织相关的三组。其中，芳香烃受体（AHR）和早幼粒细胞白血病蛋白（PML）与 DEPs 的相关性较高。PML 是潜在的新型转录调节因子，其与其他关键转录调节因子的相互作用，为理解 MASLD 发病机制提供了新视角。
血浆中 MASLD 相关蛋白质的鉴定
分析肥胖个体血浆样本，发现血浆中一些蛋白质与 MASLD 组织病理学相关。如 C7 和 COLEC11 与纤维化进展有关，ALDOB 与 SAF 诊断正相关，IGF2、IGFALS、IGFBP3、IGFBP5 和 IGF1 等在肝纤维化进展中下调。此外，部分血浆蛋白质的变化无法由肝脏蛋白质组变化解释，却与脂肪组织蛋白质组变化相关，这凸显了多组织相互作用在 MASLD 中的重要性。
基于血浆的 MASLD 发病预测
研究人员构建了基于蛋白质组学的模型，包括 20 - 蛋白质模型和简化的 5 - 蛋白质模型，用于预测 MASLD 和显著纤维化（≥F2）。这些模型在预测 MASLD 和纤维化方面，表现优于现有常用指标，且在 2 年随访血浆样本的验证队列中也显示出良好的稳定性。这表明基于蛋白质组学的模型是表征 MASLD 等复杂疾病的可靠策略。
在本研究中，研究人员通过蛋白质组学研究，揭示了 MASLD 发病机制中免疫反应、ECM 组织和代谢变化的关键特征，明确了不同细胞类型的作用及转录调节因子的关联。同时，发现了血浆中与 MASLD 相关的蛋白质，构建的蛋白质组学模型在疾病预测方面表现出色。这些成果为 MASLD 的诊疗提供了新的潜在靶点和诊断工具，有助于开发更精准的治疗策略，减少对肝脏活检的依赖，推动了 MASLD 研究从基因组学和转录组学层面进一步深入到蛋白质组学层面，为未来研究奠定了坚实基础。然而，该研究也存在一些局限性，如队列规模较小、存在队列偏差、缺乏晚期纤维化样本、未考虑翻译后修饰等。未来的研究可针对这些不足，开展纵向研究，整合多组学技术，进一步优化蛋白质组学模型，以实现对 MASLD 更深入的理解和更有效的诊疗。
