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为探究性别与 GBA1 基因突变对帕金森病（PD）认知障碍的影响，研究发现男性 GBA1-PD 患者认知衰退风险更高，为临床研究提供参考。
帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种常见的神经退行性疾病，它就像一个 “健康捣蛋鬼”，给患者带来各种各样的麻烦。患者不仅会出现运动症状，如颤抖、僵硬和行动迟缓，还常常伴有非运动症状，其中认知障碍严重影响着患者的生活质量。目前，PD 的临床轨迹差异很大，这使得在临床试验中确定合适的参与者变得十分困难。而且，对于哪些因素会增加 PD 患者发生认知障碍的风险，我们还知之甚少。此外，遗传因素和性别在 PD 的发生发展中起着重要作用，但它们之间的相互作用以及对认知障碍的联合影响尚不明确。为了解开这些谜团，来自意大利多所大学和研究机构的研究人员展开了深入研究，相关成果发表在《npj Parkinson's Disease》上。
研究人员利用帕金森病进展标记倡议（Parkinson’s Progression Markers Initiative，PPMI）数据库中的数据开展了这项观察性队列研究。该数据库包含了丰富的临床、遗传和影像学等多方面的数据，为研究提供了有力支持。研究人员通过对数据的分析，探究了性别和 GBA1 基因突变状态在 PD 患者认知障碍进展风险中的联合作用。
研究结果主要如下：
- 基线特征：研究人员对 GBA-PD（携带 GBA1 基因突变的帕金森病患者）和 nonGBA-PD（不携带 GBA1 基因突变的帕金森病患者）两组人群的基线特征进行了详细分析。在年龄和教育水平方面，两组人群具有可比性。然而，GBA-PD 组表现出症状发作年龄更早、疾病持续时间更长、运动症状更严重以及快速眼动睡眠行为障碍筛查问卷（REM Sleep Behavior Disorder Screening Questionnaire，RBDSQ）评分更高的特点。在认知方面，虽然两组的蒙特利尔认知评估（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）得分相当，但 GBA-PD 组在视觉空间功能上表现较差。当进一步分析性别差异时，发现 PD 男性患者的 RBD 和运动症状更严重，而女性患者的自主神经功能障碍更明显。在记忆表现上，男性低于女性，而在视觉空间得分上则相反。将性别和 GBA1 基因型结合起来看，GBA-PD 男性患者的 REM 睡眠障碍最为严重，运动评分也最差。
- 多巴胺转运体成像：研究人员对基线时的多巴胺转运体进行成像研究，以了解不同组别的多巴胺能活动情况。结果发现，GBA-PD 组与 nonGBA-PD 组相比，壳核中的多巴胺摄取减少。进一步分析发现，GBA-PD 女性与 nonGBA-PD 女性在体素水平上存在显著差异，而 GBA-PD 男性和 nonGBA-PD 男性之间则没有差异。尽管 GBA-PD 女性的运动临床症状较轻，但她们的多巴胺能损伤最为严重，且神经储备评分更高，这表明她们在运动症状较轻的情况下能够耐受更多的多巴胺能功能障碍。
- 认知轨迹：在平均 6.87 年的随访期间，研究人员密切关注患者的认知变化。通过计算 MoCA 偏转来评估认知衰退的速率，结果发现 GBA-PD 组的 MoCA 偏转水平显著高于 nonGBA-PD 组，这意味着 GBA-PD 患者的认知衰退更快。其中，GBA-PD 男性患者的 MoCA 偏转更为陡峭，记忆损害也更严重，不仅比 nonGBA-PD 男性和女性严重，也比 GBA-PD 女性严重。线性混合效应模型分析显示，性别和症状发作年龄（Age at symptoms onset，AAO）与 MoCA 评分随时间的变化率显著相关。男性 PD 患者的全球认知能力下降速度比女性患者更快，晚发性 PD（Late-onset PD，LO-PD）患者比早发性 PD（Early-onset PD，EO-PD）患者下降更快。而且，AAO 和性别之间存在显著的相互作用，LO-PD 男性患者的全球认知能力下降幅度明显高于 EO-PD 女性患者。此外，性别和 GBA1 阳性之间在 MoCA 评分随时间的变化上也存在显著相互作用，GBA-PD 男性患者的全球认知变化率显著高于 GBA-PD 女性患者和 nonGBA-PD 女性患者。Cox 回归模型表明，GBA1 阳性会显著增加认知障碍的风险，“严重” 和 “轻度” GBA1 变异与认知障碍风险增加显著相关，而 “风险” 变异则显示出一定的保护作用。
在讨论部分，研究人员指出，性别和遗传学在 PD 背景下的相互作用十分复杂。本研究发现 GBA1 基因突变和男性性别相结合，会增加认知障碍的风险，且在疾病过程中 MoCA 变化更明显。女性在 GBA-PD 病情中似乎具有一定的保护作用，她们的认知衰退速度较慢，尽管临床表型更温和，但多巴胺能缺陷却更大，这可能与女性的神经储备机制有关。此外，GBA-PD 男性患者的 RBD 障碍发生率更高，这与 RBD 的男性优势以及 RBD 与 GBA1 基因突变的强关联相符。同时，研究还发现年龄较大的发病年龄与认知障碍的未来发展相关，且会调节 GBA1 基因突变对 PD 认知衰退的有害影响。另外，不同类别的 GBA1 变异对认知衰退的影响存在差异，“严重” 和 “轻度” 变异会增加认知衰退风险，而 “风险” 变异的携带者发展为痴呆的比例较低，这表明目前基于戈谢病（Gaucher’s disease）的 GBA1 变异分类可能无法准确反映其在 PD 中的致病作用。
总的来说，这项研究意义重大。它确认了 GBA1 变异是 PD 患者认知障碍的主要风险因素，尤其是在男性患者中更为明显。这一发现为理解 PD 的发病机制提供了新的视角，有助于更准确地预测疾病预后。在未来的临床研究设计和患者选择中，应充分考虑性别对 GBA1 突变的影响，这将为开发更有效的治疗策略和干预措施奠定基础。
研究人员采用的主要技术方法包括：利用 PPMI 数据库获取研究所需的大量样本数据；通过全外显子测序（Whole-exome sequencing，WES）对 DNA 样本进行基因分型，确定 GBA1 变异类型；运用单光子发射计算机断层扫描（Single Photon Emission Computed Tomography，SPECT）技术对大脑多巴胺能活动进行成像分析；借助线性混合效应模型（Linear mixed-effects model，LME）和 Cox 回归模型等统计方法，评估认知衰退的速率和风险因素。
