编辑推荐：
为探究瘢痕疙瘩形成机制，研究人员聚焦 SALL4 等，发现 USP37/SALL4/PI3K/AKT 轴可促进瘢痕疙瘩形成，为治疗提供新方向。
瘢痕疙瘩，听起来或许有些陌生，但它却给不少人带来了困扰。想象一下，皮肤受伤后，本应逐渐愈合的伤口却长出了异常的瘢痕组织，不仅影响美观，还会带来瘙痒、疼痛等不适症状，严重的甚至会限制肢体活动，这就是瘢痕疙瘩。它常常出现在整形外科、皮肤科和烧伤创伤外科的诊疗中，由于其高复发率和治疗抵抗性，成为了临床治疗的难题，给患者带来了沉重的身心负担。所以，深入了解瘢痕疙瘩形成的原因，寻找有效的治疗方法迫在眉睫。
海军军医大学第一附属医院等机构的研究人员开展了相关研究，旨在揭示瘢痕疙瘩形成的分子机制，为其治疗提供新的思路和潜在靶点。研究发现，USP37 稳定的 SALL4 可通过激活 PI3K/AKT 通路促进瘢痕疙瘩成纤维细胞的生物学功能，这表明 USP37/SALL4/PI3K/AKT 轴可能是瘢痕疙瘩治疗的重要潜在靶点，该研究成果发表在《Scientific Reports》上。
在这项研究中，研究人员用到了多种关键技术方法。从样本方面，他们收集了海军军医大学第一附属医院 27 例瘢痕疙瘩患者的瘢痕疙瘩组织和正常皮肤组织。实验技术上，运用定量实时 PCR（qRT-PCR）检测 SALL4 和泛素特异性肽酶 37（USP37）等的 mRNA 水平；通过蛋白质免疫印迹法（Western blot）测定相关蛋白的表达水平；利用 CCK8、EdU、流式细胞术、Transwell 和划痕愈合实验检测瘢痕疙瘩成纤维细胞的生长、侵袭和迁移能力；采用葡萄糖消耗和乳酸生成实验评估细胞糖酵解情况；借助免疫共沉淀（Co-IP）实验证实 USP37 与 SALL4 的相互作用 。
下面来看看具体的研究结果：
- SALL4 在瘢痕疙瘩组织和瘢痕疙瘩成纤维细胞中高表达：研究人员通过 GEO 数据库分析发现，SALL4 在瘢痕疙瘩组织中显著高表达。随后，经 qRT-PCR 检测，在瘢痕疙瘩组织中 SALL4 的 mRNA 表达高于其他 5 个基因，且在 27 对正常皮肤组织和瘢痕疙瘩组织中，进一步确认了瘢痕疙瘩组织中 SALL4 的上调。同时，发现 SALL4 蛋白在瘢痕疙瘩成纤维细胞中表达升高。
- SALL4 调节瘢痕疙瘩成纤维细胞的功能：将 si-SALL4 转染到瘢痕疙瘩成纤维细胞后，SALL4 蛋白表达显著降低，细胞活力和 EdU 阳性细胞率受到抑制，细胞凋亡率上升，侵袭细胞数量、迁移距离以及胶原蛋白相关标记物（胶原蛋白 I 和纤连蛋白）的蛋白水平均降低，葡萄糖消耗和乳酸生成也减少。而转染 SALL4 过表达载体后，结果则相反，这表明 SALL4 可能促进瘢痕疙瘩成纤维细胞的功能，加速瘢痕疙瘩的形成。
- USP37 稳定 SALL4 的表达：研究人员将不同的 siRNA 转染到瘢痕疙瘩成纤维细胞中，发现只有敲低 USP37 才能降低 SALL4 的表达，因此将 USP37 作为 SALL4 的上游靶点进一步研究。结果显示，USP37 的 mRNA 和蛋白在瘢痕疙瘩组织中高表达，且其敲低不影响 SALL4 的 mRNA 表达，但能促进 SALL4 的泛素化，使 SALL4 蛋白表达降低。蛋白酶体抑制剂 MG132 可逆转这一现象，且免疫荧光染色表明 USP37 和 SALL4 在细胞质中共定位，这说明 USP37 通过去泛素化稳定 SALL4 的表达。
- SALL4 逆转 USP37 下调对瘢痕疙瘩成纤维细胞功能的影响：瘢痕疙瘩成纤维细胞共转染 si-USP37 和 SALL4 过表达载体后，SALL4 过表达载体可消除 si-USP37 对 SALL4 蛋白表达的抑制作用，同时恢复被 si-USP37 抑制的细胞活力、EdU 阳性细胞率、侵袭细胞数量、迁移距离、胶原蛋白 I 和纤连蛋白水平、葡萄糖消耗和乳酸生成，这证实了 USP37 稳定 SALL4 以增强瘢痕疙瘩成纤维细胞的多种功能。
- USP37/SALL4 轴介导 PI3K/AKT 通路：研究发现，敲低 USP37 会降低 p-PI3K/PI3K 和 p-AKT/AKT 的蛋白表达，而 SALL4 过表达则可逆转这一现象，表明 USP37/SALL4 轴可能激活 PI3K/AKT 通路。
- PI3K 通路抑制剂逆转 SALL4 上调对瘢痕疙瘩成纤维细胞功能的影响：用 PI3K 通路抑制剂 LY294002 处理转染 SALL4 过表达载体的瘢痕疙瘩成纤维细胞后，LY294002 可逆转 SALL4 对细胞活力、EdU 阳性细胞、侵袭细胞数量和迁移距离的促进作用，以及对胶原蛋白 I、纤连蛋白水平、葡萄糖消耗和乳酸生成的提升作用，这表明 SALL4 通过激活 PI3K/AKT 通路促进瘢痕疙瘩成纤维细胞的功能。
综合研究结论和讨论部分，该研究揭示了 USP37 通过去泛素化 SALL4，激活 PI3K/AKT 通路，进而促进瘢痕疙瘩成纤维细胞的生长、侵袭、迁移、细胞外基质（ECM）积累和糖酵解 。这一发现意义重大，为瘢痕疙瘩的治疗提供了新的策略，靶向抑制 USP37/SALL4/PI3K/AKT 轴可能成为抑制瘢痕疙瘩形成的新方法，为临床药物开发指明了新方向。不过，该研究也存在一些局限性，目前仅在细胞水平进行了研究，未来还需开展体内实验来进一步确认 USP37/SALL4/PI3K/AKT 轴在瘢痕疙瘩形成中的重要作用，同时还需在更大的队列中确认 USP37 和 SALL4 表达的普遍性，以及进一步探究 USP37 识别和去泛素化 SALL4 的分子机制等 。但无论如何，这项研究都为瘢痕疙瘩的治疗带来了新的希望，有望推动该领域的进一步发展，为饱受瘢痕疙瘩困扰的患者带来福音。
