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为探究 VHL 对口腔黏膜下纤维化（OSF）的影响，研究发现 VHL 可缓解槟榔碱诱导的 OSF，为治疗提供新方向。
口腔黏膜下纤维化（Oral submucosal fibrosis，OSF）是一种令人担忧的慢性疾病，它常常在人们不知不觉中 “扎根” 于口腔。在亚洲和一些太平洋岛屿地区，嚼槟榔的习惯十分普遍，全球约有 6 亿人经常咀嚼槟榔。然而，长期嚼槟榔会带来严重的后果，OSF 就是其中之一。OSF 不仅会让患者口腔黏膜产生灼烧感、张口逐渐受限，还会形成类似疤痕的白色纤维网络，更可怕的是，它具有较高的恶性转化率，可能发展为口腔鳞状细胞癌，严重威胁人们的健康。
目前，对于 OSF 的发病机制尚未完全明确，这使得预防和治疗面临巨大挑战。为了攻克这一难题，海南医学院第一临床学院 / 第一附属医院口腔科、海南医学院口腔医学院等机构的研究人员开展了深入研究，相关成果发表在《Scientific Reports》上。
研究人员主要采用了免疫组化、定量实时聚合酶链反应（qPCR）、蛋白质免疫印迹（Western blotting）以及细胞实验等技术。他们收集了海南医学院第一附属医院的 OSF 样本和正常黏膜组织样本，为后续研究提供了关键材料。
研究结果如下：
- VHL 和 HDAC6 的表达模式：通过免疫组化染色和 qPCR 检测发现，与正常黏膜组织相比，OSF 组织中 VHL（Von Hippel-Lindau）表达显著降低，而 HDAC6（Histone deacetylase 6）表达明显升高。在体外实验中，用槟榔碱处理口腔黏膜成纤维细胞（Buccal mucosa fibroblasts，BMFs）后，也出现了类似的变化，这表明 VHL 和 HDAC6 的表达水平与 OSF 密切相关。
- VHL 对纤维化的抑制作用：将 VHL 过表达质粒转染到 BMFs 中，发现 VHL 的 RNA 水平和蛋白表达均显著增加。进一步实验表明，VHL 过表达可显著降低槟榔碱处理的 BMFs 的收缩能力和迁移能力，同时抑制纤维化相关蛋白 α-SMA（α-Smooth muscle actin）、COL1A1（Collagen I）和 FN1（Fibronectin）的表达，这说明 VHL 过表达能够抑制槟榔碱诱导的 BMFs 纤维化。
- VHL 对 HDAC6 的调控机制：研究发现，VHL 能够促进 HDAC6 的泛素化降解。通过使用放线菌酮（CHX）追踪实验和蛋白酶体降解抑制剂乙酰 - l - 亮氨酰 - l - 亮氨酰 - l - 正亮氨酸（ALLN）处理细胞，证实了 VHL 过表达可降低 HDAC6 蛋白的稳定性。此外，敲低 HDAC6 基因后，BMFs 的纤维化能力明显减弱，这表明 HDAC6 在 BMFs 纤维化过程中起着重要作用。
- HDAC6 对 NF-κB 通路的激活作用：在 BMFs 中过表达 HDAC6，发现 p-IκBα 和 p-p65 的表达水平显著升高，而使用 HDAC6 选择性抑制剂 ACY-1215 后，这些蛋白的表达水平恢复正常，这表明 HDAC6 能够激活 NF-κB 信号通路。
- VHL 和 HDAC6 对 OSF 的综合影响：构建稳定表达 VHL 的 BMFs 细胞系，发现 VHL 过表达可降低 HDAC6 的 mRNA 和蛋白表达，同时减少促炎因子 IL-6 和 TNF-α 的产生，抑制 BMFs 的纤维化。而过表达 HDAC6 则会抵消 VHL 的抑制作用，促进纤维化。此外，NF-κB 抑制剂 BAY 11-7082 能够抑制 NF-κB 通路的激活，减轻 BMFs 的纤维化。
研究结论和讨论部分指出，VHL 通过促进 HDAC6 的泛素化，阻断 NF-κB 通路，从而减轻槟榔碱诱导的 OSF。这一发现为深入理解 VHL 在 OSF 中的作用机制提供了新的视角，也为 OSF 的临床治疗提供了潜在的干预靶点。HDAC6 作为 NF-κB 通路的激活因子，其选择性抑制剂 ACY-1215 可能成为治疗 OSF 的有效药物。然而，VHL 在 OSF 中的其他作用机制以及 HDAC6 的具体泛素化位点仍有待进一步研究。
总的来说，这项研究为 OSF 的防治带来了新的希望，为后续开发更有效的治疗方法奠定了坚实的理论基础。
