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为探究中枢神经系统（CNS）损伤后轴突重连机制，研究人员建立小鼠视束损伤模型，发现特定基因敲除和处理可促进重连，意义重大。
在神经系统的神秘世界里，中枢神经系统（CNS）损伤一直是一个棘手的难题。像脊髓损伤、视神经损伤这类病症，常常会给患者带来持续性的功能缺陷。这是因为受伤的轴突难以重新生长，也无法恢复其失去的功能。为了实现功能的成功恢复，轴突再生和连接重建这两个关键环节至关重要。然而，目前对于中枢神经系统损伤后功能性重连的过程，人们了解得还十分有限。比如，再生的轴突如何找到原来的靶点？这一过程是否依赖特定的神经元类型？神经元活动在恢复过程中又扮演着怎样的角色？这些问题不仅关系到我们对损伤后轴突重连机制的理解，还对寻找治疗靶点和制定干预策略有着重要的指导意义。
为了深入探究这些问题，香港科技大学等机构的研究人员开展了一项重要研究，相关成果发表在《Nature Communications》上。
在研究中，研究人员运用了多种关键技术方法。他们建立了小鼠颅内橄榄前顶盖核（OPN）视束损伤（OTI）模型，通过对模型小鼠进行基因编辑、病毒注射等操作，观察轴突的再生和重连情况。同时，利用免疫组化、电生理记录、透射电子显微镜等技术，对再生轴突的结构和功能进行分析。此外，还采用了单突触追踪技术，明确参与重连的神经元亚型。
研究结果如下：
- 视束损伤模型的建立与验证：研究人员开发了 “pre - OPN 模型”，该模型通过挤压外侧膝状体核（LGN）和 OPN/SC 之间的双侧视束，损伤 RGC 轴突。此模型操作简便，避免了切除大量皮层组织，且可通过检测 OPN 介导的瞳孔光反射（PLR）完全消失来确认损伤是否成功，整体成功率超 89%。
- RGC 轴突的再生与重新支配：通过敲除 Pten/Socs3 基因并表达 CNTF，研究发现 RGC 轴突能够再生并重新支配 OPN。在损伤 6 个月后，再生轴突成功到达 OPN，重新支配其壳区和核心区，不过其分布比正常情况更分散，且存在侧支。
- 再生轴突形成突触并恢复功能：超分辨率显微镜和透射电子显微镜观察显示，再生轴突在 OPN 形成了突触结构。通过跨突触追踪和体内电生理学实验证实，这些突触具有功能，能够部分恢复 PLR。在损伤 6 个月后，Regen. 组小鼠在光照刺激下出现了平均 27% 的瞳孔收缩。
- 特定神经元亚型的作用：研究发现，再生轴突中与 PLR 反应相关的突触大多由内在光敏性视网膜神经节细胞（ipRGCs）形成。在 Regen. 小鼠中，PRV - GFP 标记的 RGCs 中，黑色素蛋白阳性的 ipRGCs 占比高达 88%。而且，仅 ipRGCs 的轴突再生就足以介导部分 PLR 恢复。
- 加速功能恢复的方法：敲低 Lipin1 基因与 Pten/Socs3 基因敲除和 CNTF 表达相结合（PSCL Regen.），可显著加速轴突再生和功能恢复。在损伤 3 个月后，PSCL Regen. 组小鼠就出现了可检测到的 PLR，平均瞳孔收缩为 16.5%。
- 增强 PLR 恢复的策略：在慢性损伤模型中，PSCL Regen. 治疗在损伤 6 周后开始，7 个月时可促进轴突再生和部分 PLR 恢复。此外，过表达黑色素蛋白可增加 RGC 的光敏性，进一步增强 PLR 恢复；调节突触前钙通道也能改善 PLR 功能。
研究结论和讨论部分指出，该研究建立的 pre - OPN OTI 模型为研究损伤后轴突重连机制提供了有力工具。研究揭示了神经元类型和突触功能在中枢神经系统损伤后功能性重连中的关键作用，为增强不同类型轴突再生介导的功能恢复提供了指导。不过，该模型也存在一定局限性，如需要双侧轴突切断，恢复过程相对较慢等。未来，研究人员可进一步探索激活 DLK 或其他类似损伤信号，以促进轴突的生长和恢复；同时，深入研究已发现的轴突导向相关分子在损伤后轴突再生、重连及功能恢复中的作用。总之，这项研究为中枢神经系统损伤的治疗带来了新的思路和希望，有望推动相关领域的进一步发展。
