PI3K 驱动癌症的代谢合成致死新策略：突破治疗困境的希望之光

为解决 PI3K 驱动癌症治疗难题，研究人员探索其代谢 liabilities，发现联合抑制策略有效，为靶向治疗提供新思路。

　　在癌症的世界里，肿瘤细胞就像一群疯狂生长的 “小怪兽”，不断挑战着人类的抗癌防线。其中，PI3K（磷脂酰肌醇 3 - 激酶）信号通路异常激活的肿瘤，更是以其强大的代谢可塑性，对化疗产生抵抗，让患者的治疗之路充满坎坷。PI3K/Akt/mTOR 通路在众多实体瘤和血液肿瘤中发挥着关键作用，虽然针对该通路的靶向治疗药物在临床前研究中展现出了一定的潜力，但在临床试验中，却因单药活性有限、毒性大等问题，让人们的希望落空。特别是对于 T 细胞急性淋巴细胞白血病（T - ALL）这种侵袭性血液癌症，PI3K 信号通路的激活不仅常见，还预示着更差的预后，目前针对这类癌症的有效靶向治疗手段极为匮乏。

在这样的背景下，来自法国多个研究机构（Assistance Publique - H?pitaux de Paris、Université Paris Cité 等）的研究人员 Guillaume P. Andrieu、Mathieu Simonin 等展开了深入研究，他们的成果发表在《Nature Communications》上。这一研究为攻克 PI3K 驱动的癌症带来了新的曙光。

研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：

1. 样本队列研究：对 476 例患者（FRALLE2000 和 GRALL0305 研究中的患者）进行研究，分析 PI3K 信号通路相关基因的遗传改变情况及其临床影响。
2. 细胞实验：通过多种细胞系和患者来源的异种移植（PDX）模型进行实验，检测细胞的代谢活性、增殖能力、对药物的敏感性等。
3. 组学分析：运用 RNA 测序分析 155 例原发性 T - ALL 样本的转录组和代谢谱，以及通过靶向 LC - MS 代谢组学分析代谢物变化。
4. 体内实验：利用 NSG 小鼠建立 PDX 模型，进行体内药物干预实验，观察肿瘤生长和小鼠生存情况。

下面来看看具体的研究结果：

1. PI3K 信号改变定义侵袭性白血病亚群：研究发现 PI3K 信号核心基因（PTEN、PIK3R1、PIKCA 和 AKT1）的遗传改变在儿童和成人 T - ALL 中频繁出现，总体发生率为 18.3%。PTEN 功能缺失是主要的改变类型，且 PI3K 信号改变的患者对化疗反应更差，总生存期更短，疾病复发率更高。PDX 模型也证实了 PI3K 信号改变的白血病细胞具有更高的移植率和更快的生长速度，表明这些致癌病变驱动 T - ALL 进展。
2. 异常 PI3K 信号使白血病代谢向糖酵解极化：PI3K 信号的致癌激活通过多种机制维持白血病的扩张。研究人员通过检测发现，PI3K 改变的 PDX 中 Akt（pAkt⁵⁴⁷³）和 mTOR 靶标 S6（pS6^{T 235 / 236}）持续磷酸化，这表明 PI3K 和下游 mTOR 的激活。RNA 测序分析显示，PI3K 改变的 T - ALL 中与糖酵解和 TCA 循环相关的转录本上调。同时，PI3K 改变的 T - ALL 细胞系和 PDX 模型对葡萄糖的摄取增加，对葡萄糖剥夺更为敏感，然而单纯抑制 PI3K 或 mTORC1 在体外对 PI3K 改变的白血病细胞效果不佳，这表明 PI3K 改变的白血病细胞在葡萄糖受限的情况下，可能利用其他代谢途径维持生存。
3. PI3K 改变的白血病代谢适应依赖谷氨酰胺分解：当葡萄糖受限时，研究人员对 PDX 进行代谢组学分析，发现 PI3K 改变的 T - ALL 中谷氨酰胺及其衍生物谷氨酸被消耗，而野生型则没有变化。这一结果表明谷氨酰胺的动员参与了 PI3K 改变的白血病细胞在葡萄糖缺乏时的生存过程。代谢追踪实验进一步证实，在葡萄糖缺乏的情况下，PI3K 改变的白血病细胞中谷氨酰胺分解活跃，谷氨酰胺通过转化为谷氨酸、α - 酮戊二酸等参与 TCA 循环，为细胞提供能量和物质支持。
4. 葡萄糖限制揭示 PI3K 驱动白血病对谷氨酰胺靶向的合成致死性：研究人员发现，抑制谷氨酰胺酶（GLS）的活性可以有效消除葡萄糖缺乏条件下 PI3K 改变的白血病细胞。同时，mTOR 抑制与谷氨酰胺分解抑制联合使用，在 PI3K 改变的白血病细胞中表现出强烈的协同作用。在体内实验中，联合使用厄维那酶（erwinase）和替西罗莫司（temsirolimus）治疗 PI3K 改变的 T - ALL 异种移植小鼠，显著改善了肿瘤生长的控制和小鼠的生存。
5. 厄维那酶 - 替西罗莫司联合治疗 PI3K 驱动白血病的临床评估：研究人员对 5 例患有难治性或复发性 T - ALL 或 T - LL 且 PI3K 改变的患者进行了厄维那酶和替西罗莫司联合治疗的临床评估。结果显示，5 例患者在接受治疗后均在 1 个月内出现了缓解。2 例复发性 T - ALL 患者达到了微小残留病阴性，3 例 R/R T - LL 患者的纵隔肿块显著减小。虽然部分患者出现了预期的副作用，但总体来说，该联合治疗耐受性良好。
6. PI3K 驱动的癌症对葡萄糖和谷氨酰胺双重靶向敏感：由于 PI3K 信号改变在多种癌症中常见，研究人员对多种癌细胞系进行了筛查。结果发现，13/16 的 PI3K 改变的癌细胞系对厄维那酶和替西罗莫司的联合治疗敏感，而野生型癌细胞系对该联合治疗的反应则较为有限。这表明 PI3K 信号的致癌失调可能赋予癌细胞独特的代谢特征，使得它们对这种联合治疗敏感，这种代谢脆弱性可能在其他 PI3K 驱动的肿瘤治疗中具有应用潜力。

在讨论部分，研究人员指出肿瘤细胞的代谢灵活性连接了葡萄糖消耗和谷氨酰胺动员，许多致癌基因依赖谷氨酰胺代谢。他们提出的联合治疗方案利用了临床上已批准的药物，为 PI3K 驱动的癌症治疗提供了一种新的策略。虽然该研究在临床前和临床研究中都取得了有前景的结果，但仍需要进一步研究来验证这种联合治疗在更多患者中的疗效，以及探索与其他药物联合治疗的可能性。同时，研究 PI3K 信号通路与代谢之间的复杂关系，也将为未来开发更有效的癌症治疗方法提供重要的理论基础。这项研究为 PI3K 驱动癌症的治疗开辟了新的方向，有望为众多患者带来新的希望。