综述：解析大脑衰老性别差异：解锁神经奥秘，迈向精准医疗

研究人员针对大脑衰老性别差异展开研究，运用多种模型和方法，揭示其机制，为个性化治疗提供依据。

　　

大脑衰老性别差异研究：开启神经健康精准医疗新征程

在大脑衰老的漫长进程中，性别差异宛如一座神秘的宝藏，隐藏着无数关乎神经健康的奥秘。一直以来，我们都知道男性和女性在大脑衰老的表现上存在诸多不同。比如，全球范围内女性的寿命普遍比男性长，而且在大脑的生物学衰老方面，女性的进程似乎更为缓慢，大脑结构的萎缩程度也相对较轻，认知能力的下降速度同样低于男性。然而，当女性步入老年，体内性腺激素的急剧减少，又使得她们在特定认知领域的衰退风险显著增加。

令人遗憾的是，在过往的大脑衰老研究中，性别因素常常被忽视。早期的动物实验大多以雄性为研究对象，即便纳入了雌性，也只是将性别作为一个普通的协变量进行处理，这种方式极大地忽略了性别特异性效应。在临床试验方面，女性也曾长期被排除在外，导致研究成果对女性健康的参考价值大打折扣。就连基因组研究，也常常遗漏 X 染色体数据，使得那 5% 的基因组信息和独特的遗传模式被尘封。

为了揭开大脑衰老性别差异背后的神秘面纱，来自美国南加州大学伦纳德?戴维斯老年学学院（Leonard Davis School of Gerontology, University of Southern California）、哥伦比亚大学欧文医学中心（Columbia University Irving Medical Center）等多个研究机构的 Victor A. Ansere、Seung-Soo Kim 等研究人员携手合作，开展了深入研究。相关成果发表在《TRENDS IN Genetics》杂志上。

此次研究中，研究人员运用了多种关键技术方法。在动物模型构建上，精心设计并运用了如四核心基因型（Four Core Genotypes，FCG）小鼠模型、XY * 小鼠模型等，以此来精确剖析性染色体和性腺激素对大脑衰老的不同影响。在研究人类大脑衰老性别差异时，采用了流行病学调查、脑成像分析等手段，从宏观层面获取数据。同时，借助高通量的 “组学” 技术，如基因组学、转录组学等，在微观层面探究细胞和分子机制。此外，还利用生物信息学方法，对大量数据进行深度挖掘和分析。

一、小鼠模型：解析性腺与染色体的作用

1. FCG 小鼠模型：FCG 小鼠模型通过将 Y 染色体上的性别决定区域（SRY）转移到常染色体上，创造出了四组不同的小鼠，分别是 XX 有卵巢、XX 有睾丸、XY 有卵巢和 XY 有睾丸。利用该模型进行的 MRI 研究发现，性染色体和性腺激素对大脑区域的结构发育都有着独立的影响，而且性染色体的影响在早期更为显著。进一步的研究还发现，性染色体能够影响前额叶皮层中多巴胺、GABA 和谷氨酸相关基因的表达，进而影响焦虑和抑郁样行为。例如，XX 小鼠对慢性应激更为敏感，这一现象独立于性腺激素的作用。不过，FCG 模型也存在一定的局限性，部分 XY FCG 小鼠存在 9 个 X 染色体基因易位到 Y_SRY染色体上的情况，导致这些基因的表达升高。但值得庆幸的是，杰克逊实验室（JAX）的一批冷冻保存的小鼠（JAX stock #039108）不存在这种易位，为后续研究提供了更可靠的材料。
2. XY * 小鼠模型：XY * 小鼠模型则可以进一步区分性染色体的影响究竟是源于 X 染色体的数量，还是 Y 染色体的存在与否。在该模型中，由于 Y 染色体上的假常染色体区域发生改变，在减数分裂时会与 X 染色体发生异常交换，从而产生 XX、XY、XXY 和 XO 等不同性染色体组合的小鼠。研究发现，拥有第二条 X 染色体能够保护小鼠免受认知能力下降的影响，这表明 X 染色体在认知衰老过程中起着重要作用。

二、研究性腺激素的不同影响

1. 区分组织与激活效应：为了深入探究性腺激素对大脑衰老的影响，研究人员采用了多种方法来区分早期组织效应和成年激活效应。其中，性腺切除术（Gonadectomy，GDX）是常用的手段之一，通过手术切除卵巢（卵巢切除术，Ovariectomy，OVX）或睾丸（睾丸切除术，Orchiectomy，OCX），可以阻止性激素的产生，从而研究性激素的组织效应。如果在性腺切除术后，某些性别差异消失，那么可以推断这些差异是由性腺激素的激活效应导致的。此外，将性腺切除术与激素替代疗法相结合，还能进一步研究性激素的激活效应。
2. 模拟绝经状态：4 - 乙烯基环己烯二环氧化物（4 - vinylcyclohexene diepoxide，VCD）可以通过消耗卵巢卵泡储备来抑制卵巢类固醇生成活性，从而模拟人类绝经状态，诱导雌激素缺乏。研究人员利用 VCD 模型研究了绝经对认知的影响，发现模拟绝经会加剧认知障碍。另外，通过诱导叉头框 L2（Forkhead Box L2，Foxl2）基因敲除构建的成年卵巢向睾丸转分化（adult ovary - to - testis transdifferentiation，aOTT）模型，能使 XX 雌性小鼠产生类似雄性的睾酮水平，有助于研究成年性腺激素暴露和性染色体在大脑衰老中的作用。

三、探究 X 染色体失活及相关影响

1. X 染色体失活（XCI）逃逸：在 XX 雌性个体中，一条 X 染色体会在发育过程中随机失活，这一过程被称为 X 染色体失活（XCI），主要由 X 失活特异性转录本（X - inactive specific transcript，Xist）RNA 调控。然而，部分基因能够逃避 XCI，导致雌性中这些基因的表达水平高于雄性，这可能是性别差异的一个潜在来源。研究人员利用杂种小鼠（Mus castaneus × Mus musculus）模型，通过物种特异性单核苷酸多态性（SNPs）来区分活性和非活性 X 染色体上的转录本，以此识别逃避 XCI 的基因。研究发现，一些基因如赖氨酸去甲基化酶 Kdm6a 在大脑中是 XCI 逃逸基因，在老年雄性小鼠海马体中增加 Kdm6a 的表达可以改善其认知能力；但也有一些逃逸基因，如 Usp11，会导致 tau 病理恶化和认知障碍。
2. X 染色体亲本来源的影响：X 染色体亲本来源的差异也会对大脑衰老产生影响。在特纳综合征（Turner syndrome）的小鼠模型（XO）中，研究发现母本来源的 X 染色体（X_m）和父本来源的 X 染色体（X_p）对小鼠的认知能力有不同影响。例如，X_mO 小鼠在行为抑制方面存在缺陷。此外，研究人员还构建了带有荧光标记的小鼠模型，用于研究 X 染色体亲本来源对海马神经元转录组的影响，发现了一些在母本 X 染色体上沉默的基因。

四、其他模型及人类研究

1. 简单模型的优势：除了小鼠模型，线虫（Caenorhabditis elegans）、果蝇（Drosophila melanogaster）和非洲 turquoise killifish 等简单或易处理的模型也为研究大脑衰老性别差异提供了独特的视角。线虫具有性别差异特征，且表现出与认知相关的行为，其 X 染色体在神经元功能中起着重要作用，通过对其神经元转录变化的研究，有助于揭示性别差异的遗传和分子机制。果蝇作为经典的研究模型，在转录水平上存在大量性别差异，其短寿命和强大的遗传学工具使其成为研究性别差异和衰老的理想模型。非洲 turquoise killifish 作为新兴的脊椎动物模型，具有复杂的大脑结构和较短的寿命，在短时间内就能展现出大脑衰老的表型，且其寿命轨迹存在性别差异，为研究提供了新的方向。
2. 人类和非人灵长类研究：在人类研究方面，流行病学研究表明，在认知衰老方面女性具有一定优势。脑成像研究发现，男性和女性在大脑结构和衰老过程中的变化存在差异，例如男性在大脑体积和表面积的变异性上更大，而女性的结构脑衰老相对更年轻。对非人类灵长类动物（如狨猴）的研究则可以严格控制实验条件，弥补人类研究的一些不足，如一项对狨猴执行功能的纵向研究发现，雌性的认知障碍出现得更早且更明显。

研究人员通过多种动物模型和研究方法，对大脑衰老性别差异进行了全面而深入的探究。明确了性染色体和性腺激素在大脑衰老过程中的复杂作用机制，发现了 X 染色体失活逃逸基因以及 X 染色体亲本来源对大脑衰老的影响，同时从线虫、果蝇、非洲 turquoise killifish 等模型以及人类和非人灵长类研究中获取了丰富的信息。这些研究成果对于我们深入理解大脑衰老的机制具有重要意义，为开发针对不同性别的个性化治疗策略提供了坚实的理论基础，有望推动神经健康领域的精准医疗发展，让我们在对抗大脑衰老相关疾病的道路上迈出更加坚实的步伐。