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为解决汉坦病毒（HTNV）治疗难题，研究人员筛选药物库，发现阿帕替尼可抑制 HTNV 复制，或用于治疗 HFRS。
汉坦病毒（Hantaviruses）是具有全球意义的人畜共患病原体，在正汉坦病毒属（Orthohantavirus）中至少包含 58 种基因型。这些病毒会在人类中引发两种主要疾病：在欧亚大陆是肾综合征出血热（hemorrhagic fever with renal syndrome，HFRS），在美洲则是汉坦病毒肺综合征（hantavirus pulmonary syndrome，HPS）。原型汉坦病毒 —— 汉滩病毒（Orthohantavirus hantanense，HTNV）主要由黑线姬鼠（A. agrarius）携带，并通过受污染的分泌物或排泄物传播给人类。HTNV 感染会导致严重的 HFRS，死亡率高达 12%，这凸显了开发有效抗病毒疗法的迫切需求。
HTNV 的基因组由三个负链 RNA 片段组成：大、中、小片段，分别编码依赖 RNA 的 RNA 聚合酶（RNA-dependent RNA polymerase，RdRp）、糖蛋白前体（glycoprotein precursor，GPC，会被切割成 Gn 和 Gc）以及核衣壳蛋白（nucleocapsid protein，NP）。尽管分子生物学取得了进展，但针对 HTNV 的有效抗病毒疗法仍未找到。利巴韦林（Ribavirin）已被用于汉坦病毒相关疾病的试验，但其疗效尚无定论。一些化合物，如吡嗪和三唑衍生物，显示出作为抗汉坦病毒药物的潜力，但它们的应用有限。因此，迫切需要新的抗病毒方法来管理和治疗汉坦病毒疾病。传统的抗病毒药物旨在靶向关键的病毒蛋白，虽然特异性高，但覆盖范围有限。相比之下，靶向病毒生命周期所必需的宿主因子可能提供广谱抗病毒活性，并克服这一局限性。
激酶能够催化 γ - 磷酸基团从 ATP 转移到底物上，在细胞信号转导和多种细胞活动的调节中发挥着关键作用。已知病毒在复制周期中会劫持多种宿主细胞激酶，这表明针对这些激酶的抑制剂可能是潜在的抗病毒策略。先前的研究已证明重新利用激酶抑制剂进行抗病毒治疗的有效性，这凸显了在激酶抑制剂库中发现治疗 HFRS 新疗法的潜力。
在这项研究中，研究人员筛选了 2570 种药物，发现激酶抑制剂阿帕替尼（apatinib）是一种有效的药物，它能在体外抑制 HTNV 复制，并降低小鼠感染模型中的病毒载量。阿帕替尼因抑制血管内皮生长因子受体 2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2）激酶活性而闻名，据报道，在胃癌临床试验中，它与 PD - 1 抑制剂联合使用可增强抗肿瘤活性。临床报告显示，阿帕替尼可以缓解一般感染，但其潜在机制尚不清楚。研究发现，阿帕替尼的抗病毒活性是通过促进转录因子 EB（transcription factor EB，TFEB）向细胞核的转位来介导的，这增强了溶酶体功能，导致病毒核衣壳蛋白的溶酶体依赖性降解。这项研究表明阿帕替尼是治疗 HFRS 的有前景的候选药物，并暗示了其在抗病毒治疗中更广泛应用的潜力。
细胞系、病毒和抗体：A549 细胞来源于亚三倍体肺泡基底上皮组织，VeroE6 细胞源自非洲绿猴肾，它们均购自上海 ATCC（A549 BFN60800665，VeroE6: BFN60803966），并在添加了 10% 胎牛血清的杜氏改良 Eagle 培养基（Dulbecco's Modified Eagle Medium，DMEM，康宁公司）中培养（称为 10% DMEM）。实验室保存的 HTNV 76 - 118 标准株在 VeroE6 细胞中繁殖。所有与病毒相关的实验均在生物安全条件下进行。
阿帕替尼对 HTNV 具有抑制活性：为了确定具有抗 HTNV 活性的潜在小分子化合物，研究人员使用基于免疫荧光的检测方法筛选了包含 2570 种药物的文库（Selleck，L1300）。其中，125 种药物的抑制率超过 50%，746 种表现出中等效果（抑制率 1 - 50%），1094 种基本无效（抑制率低于 1% ）。值得注意的是，605 种药物因细胞毒性过大而被排除。在这些药物中，阿帕替尼表现突出，呈现出剂量依赖性的抑制效果。
讨论：由汉滩病毒（HTNV）引起的肾综合征出血热（HFRS）对人类健康构成重大威胁，这凸显了寻找有效抗病毒治疗方法以降低死亡率的必要性。在本研究中，研究人员通过药物文库筛选，确定阿帕替尼是一种有前景的抗 HTNV 候选药物。研究表明，阿帕替尼通过抑制 PI3K - Akt 信号通路，抑制宿主细胞中 TFEB 的磷酸化。这种抑制作用激活了……（此处原文未完整阐述激活后的内容，根据前文推测可能是激活了后续与抗病毒相关的一系列反应）
作者贡献声明：应启康：撰写原始草案、调查、获取资金、形式分析、数据整理、概念构思。张晓晓：可视化、验证、方法学、调查、数据整理。顾天乐：软件、方法学、调查、获取资金。张军梅：方法学、调查。董宇航：资源、方法学、调查。冯文杰：资源、方法学、调查。李东景：方法学、调查。吴兴安：监督。
资金声明：这项工作得到了中国国家自然科学基金（编号 82002146、82302525）和山西省重点研发项目（编号 2021JM - 219）的资助。
利益冲突声明：作者声明他们没有已知的可能影响本文所报道工作的财务利益或个人关系冲突。
