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为探究神经退行性疾病机制，研究人员聚焦 VAPB-PTPIP51，发现其受损影响相关信号传导，对理解疾病有重要意义。
在人体细胞这个微观世界里，各个细胞器就像一个个精密的小工厂，它们相互协作，维持着细胞的正常运转。其中，内质网（ER）和线粒体之间的交流尤为重要，它们之间的信号传导调控着众多生理功能，如 Ca
2+信号传导、脂质代谢、生物能量学等。然而，在阿尔茨海默病、帕金森病、额颞叶痴呆（FTD）和肌萎缩侧索硬化症（ALS）等神经退行性疾病中，这种信号传导却出现了异常。
这些神经退行性疾病严重影响着人们的健康和生活质量，目前对其发病机制的了解还十分有限。为了深入探究其中的奥秘，来自伦敦国王学院（King’s College London）的 Kerry Blair、Raquel Martinez-Serra、Philippe Gosset 等研究人员开展了相关研究，研究成果发表在《Acta Neuropathologica Communications》上。
该研究主要采用了电子显微镜（EM）技术，通过对细胞和转基因小鼠模型的研究，以及对患者来源的诱导多能干细胞分化的神经元和人类尸检样本的分析，来探究内质网 - 线粒体连接蛋白 VAPB 和 PTPIP51 在神经退行性疾病中的作用。
VAPB-PTPIP51 与神经退行性疾病的关联
研究发现，VAPB 是一种内质网蛋白，PTPIP51 是一种线粒体外膜蛋白，它们相互作用形成的 VAPB-PTPIP51 连接在神经退行性疾病中受到了破坏。在多种神经退行性疾病相关的研究模型中，都观察到 VAPB 与 PTPIP51 的结合减少。例如，在细胞和转基因小鼠模型、携带致病突变的患者诱导多能干细胞来源的神经元，以及人类尸检的阿尔茨海默病和 ALS 病例的受影响神经元中，均发现了这种现象。
VAPB 和 PTPIP51 的结构特点
哺乳动物基因组中有两个 VAPs，即 VAPB 和 VAPA，它们具有相似的结构，都包含 N 端主要精子蛋白（MSP）结构域、中央卷曲螺旋结构域和 C 端跨膜结构域。VAPB 和 VAPA 通过 MSP 结构域与含有 “酸性区域中的两个苯丙氨酸”（FFAT）基序的蛋白质结合，PTPIP51 就含有这样的 FFAT 基序，从而实现与 VAPB/A 的结合。PTPIP51 还含有 N 端线粒体靶向基序、中央卷曲螺旋结构域和 C 端四肽重复（TPR）结构域，其 TPR 结构域具有磷脂结合和转移功能。
VAPB-PTPIP51 结合的调控及在疾病中的变化
目前，对于不同生理输入如何改变 VAPB-PTPIP51 的结合，以及这种结合在神经退行性疾病中如何被破坏的机制尚不完全清楚。有证据表明，在疾病状态下，VAPB 和 PTPIP51 的蛋白水平会降低，如在阿尔茨海默病患者尸检大脑的颞叶皮质和 ALS 患者的脊髓中，都观察到了这两种蛋白水平的下降。此外，一些神经退行性疾病相关的蛋白，如帕金森病中的 α - 突触核蛋白（α -synuclein），会直接与 VAPB 结合，破坏 VAPB-PTPIP51 的相互作用和内质网 - 线粒体信号传导。在 FTD/ALS 中，突变的 TDP43、FUS、C9orf72 衍生的毒性二肽重复多肽（DPRs）和 Tau 等，会通过激活糖原合酶激酶 - 3β（GSK3β）来破坏 VAPB 与 PTPIP51 的结合，但 GSK3β 影响 VAPB-PTPIP51 结合的具体机制仍不明确。
研究结论与意义
该研究表明，VAPB-PTPIP51 连接在神经退行性疾病中起着关键作用，其受损会导致内质网 - 线粒体信号传导异常，进而影响细胞的正常生理功能。这一研究为理解神经退行性疾病的发病机制提供了新的视角，也为开发潜在的治疗方法提供了重要的理论基础。未来，进一步研究 VAPB-PTPIP51 结合的调控机制，以及开发能够修复受损连接的小分子药物，有望为神经退行性疾病的治疗带来新的突破。同时，对其他内质网连接蛋白 MOSPD 及其与 PTPIP51 结合在神经退行性疾病中的变化进行研究，也将有助于更全面地了解这些疾病的发病机制。
