多组学视角：核糖体生物发生相关基因与心脏结构和功能的关联探秘

研究人员运用孟德尔随机化（MR）整合多组学数据，探究核糖体生物发生（RiboSis）相关基因与心脏结构功能关系，发现 15 个相关基因，为心脏疾病研究提供新视角。

　　在生命的微观世界里，核糖体就像一个个忙碌的 “小工厂”，负责生产蛋白质，为细胞的正常运转提供关键 “零件”。而核糖体生物发生（RiboSis）这个复杂过程，是 “小工厂” 得以顺利运行的基础。心脏，作为人体至关重要的器官，其结构和功能的正常维持离不开蛋白质的精准供应。一旦 RiboSis 出现异常，心脏这个 “动力泵” 也会受到牵连，引发各种心血管疾病。

过去的研究虽然揭示了核糖体功能障碍与心血管疾病之间存在联系，但其中具体的分子机制仍如同隐藏在迷雾之中。为了拨开这层迷雾，来自汕头大学医学院第一附属医院等机构的研究人员开展了一项重要研究，相关成果发表在《Clinical Epigenetics》上。这项研究对于深入理解心脏疾病的发病机制，开发新的治疗策略具有重要意义。

研究人员采用孟德尔随机化（MR）方法，整合多组学数据，深入探究 RiboSis 相关基因与标准心脏结构和功能之间的关系。研究用到的主要关键技术方法如下：首先，研究基于公开可用的数据集，在甲基化、RNA 剪接和表达水平上分别进行汇总数据的孟德尔随机化（SMR）分析，同时运用 HEIDI 检验、共定位分析和多性状共定位假设优先级排序（HyPrColoc）来加强因果推断。其次，研究中的甲基化、RNA 剪接和表达数据来源于不同的队列和项目，如 mQTL 数据来自 BSGS 和 LBC 队列，eQTL 数据来自 eQTLGen 联盟，sQTL 数据来自 GTEx 项目等。最后，利用人类单细胞 eQTL（sc-eQTL）数据和 FinnGen R10 数据进行验证和表型全基因组关联研究（PheWAS）。

下面来看看具体的研究结果：

• 基因甲基化与心脏结构功能的关系：经过错误发现率（FDR）校正后，研究人员确定了 4 个 RiboSis 相关基因，它们的 8 个近端 CpG 位点对 5 种心脏结构和功能性状具有因果效应。例如，SMARCB₁与左心室射血分数（LVEF）、TSR₁与最大主动脉直径等存在显著的共定位信号。
• RNA 剪接与心脏结构功能的关系：同样在 FDR 校正后，发现 5 个 RiboSis 相关基因与心脏性状显著相关，且在不同组织中存在差异。像 ERI₁在多个组织中与最大主动脉直径、右心室射血分数（RVEF）等相关，且同一基因对同一心脏结构或功能的效应估计方向不一致。
• 基因表达与心脏结构功能的关系：FDR 校正后，11 个 RiboSis 相关基因与 12 种心脏结构和功能性状显著相关。除 SMARCB₁外，其余基因的预测表达在不同心脏性状上表现出一致的方向效应。例如，SENP₃对多个心脏性状的优势比（OR）均大于 1，提示其可能与心脏疾病风险增加有关。
• 多组学证据整合：通过整合上述结果，并结合共定位和 HyPrColoc 分析，研究人员对 RiboSis 相关基因进行了优先级排序。SENP₃和 HEATR₁的综合得分最高，根据得分将 15 个基因分为四个四分位数。
• 验证和 PheWAS：对 15 个 RiboSis 相关基因进行验证和 PheWAS 分析后发现，这些基因与多种心脏和心血管性状显著相关。如 HEATR₁与心脏骤停、心力衰竭等相关；SENP₃与原发性高血压、心血管疾病等相关，但 ERAL₁、TSR₁和 NIP₇未显示出与心脏相关性状的显著关联。

综合来看，研究人员通过多组学 MR 分析确定了 15 个与心脏风险相关的 RiboSis 相关基因，其中 12 个基因通过基因集富集分析得到进一步验证。这些发现揭示了 RiboSis 与心脏健康之间的联系，有助于深入理解心脏疾病的发病机制。然而，研究也存在一定的局限性，如缺乏独立的复制队列、共定位分析的解释存在局限性、PheWAS 分析可能受混杂因素影响、部分基因缺乏有力支持以及研究数据存在潜在偏倚等。尽管如此，该研究为后续探索心脏疾病的治疗靶点和干预策略奠定了重要基础，未来还需要进一步的研究来克服这些局限性，推动心脏疾病研究领域的发展。