高血压小鼠模型脑微出血的发展：新发现与潜在治疗靶点

为探究脑微出血（CMH）发展机制，研究人员用高血压小鼠模型研究，发现其形成与血压、小胶质细胞有关。

　　

脑微出血（Cerebral microhemorrhages，CMH），就像是大脑里的 “定时炸弹”，它是大脑微出血（Cerebral microbleeds，CMB）的病理基础。CMB 在磁共振成像（MRI）上表现为小的含铁血黄素沉积灶，和老年人的认知障碍以及缺血性、出血性中风密切相关。高血压和衰老都是 CMH 的主要危险因素，可高血压究竟是如何导致 CMH 的，其中的机制却一直是个谜。而且，CMH 的血管起源也不明确，这就像一团迷雾，笼罩在科研人员心头，阻碍着相关疾病治疗和预防的进展。为了拨开这团迷雾，来自美国加利福尼亚大学欧文分校（University of California, Irvine）的研究人员开展了一项研究，相关成果发表在《Journal of Neuroinflammation》杂志上。

研究人员主要用到了以下几种关键技术方法：一是构建动物模型，选用 17 月龄的 C57BL/6J 小鼠，通过皮下渗透泵输注血管紧张素 II（Angiotensin II，Ang II）诱导高血压；二是采用组织清除技术（iDISCO），结合凝集素 - DyLight 标记，对 1 毫米厚的脑切片进行三维成像，观察 CMH 和脑血管；三是运用免疫染色技术，检测 Iba-1 和 CD206 的表达，研究小胶质细胞和巨噬细胞在 CMH 形成中的作用；四是通过普鲁士蓝染色和图像分析，对 CMH 进行检测和定量。

下面来看具体的研究结果：

• CMH 周围血管以毛细血管为主：研究人员对 Ang II 或磷酸盐缓冲液（PBS）处理的小鼠脑组织进行观察，发现 CMH 病变周围的血管，绝大多数（>97%）内径小于 10μm，属于毛细血管范围。这表明在该小鼠模型中，CMH 主要起源于毛细血管。

• Ang II 导致血压升高和 CMH 形成增加：给小鼠输注 Ang II 4 周后，小鼠的平均动脉压（MAP）显著升高，同时 CMH 数量也明显增多。而且，CMH 数量和 MAP 呈正相关，这说明高血压和 CMH 的形成密切相关，高血压很可能是导致 CMH 的重要因素。

• 替米沙坦（Telmisartan）抑制血压升高和 CMH 形成：替米沙坦是一种血管紧张素 II 1 型受体（AT₁R）阻滞剂。实验中，给予替米沙坦的小鼠，在输注 Ang II 后，血压没有升高，CMH 的形成也被抑制。这表明通过阻断 AT₁R 来降低血压，能够减少 CMH 的发生，提示控制血压对预防 CMH 具有重要意义。

• Ang II 输注使 Iba-1 免疫反应性升高：免疫组化检测发现，Ang II 诱导高血压的小鼠，其 Iba-1 免疫反应性比对照组增加了两倍。Iba-1 是小胶质细胞和巨噬细胞的标记物，这意味着 Ang II 可能激活了小胶质细胞和巨噬细胞。进一步分析发现，CMH 数量和 Iba-1 免疫反应性呈正相关，暗示小胶质细胞的激活或许和 CMH 的形成有关。

• PLX3397 抑制微胶质细胞和巨噬细胞，减少 CMH 形成：研究人员使用 PLX3397（一种选择性集落刺激因子 1 受体（CSF1R）抑制剂）来消耗小胶质细胞和巨噬细胞。结果显示，服用 PLX3397 饮食的小鼠，Iba-1 免疫反应性显著降低，同时 Ang II 诱导的 CMH 数量也明显减少。这表明小胶质细胞和巨噬细胞在 Ang II 诱导的 CMH 形成过程中发挥了重要作用，抑制这些细胞可以有效减少 CMH 的发生。

• CD206 免疫反应性与 CMH 形成无关：研究人员用 CD206 标记血管周围的巨噬细胞，结果发现 Ang II 输注对 CD206 免疫反应性没有影响，而且 CD206 免疫反应性和 CMH 数量之间也没有明显关联。这说明在 Ang II 诱导的 CMH 形成过程中，血管周围巨噬细胞的作用可能不如小胶质细胞重要。

综合上述研究结果，研究人员得出结论：Ang II 输注会导致老年小鼠高血压和小胶质细胞激活，CMH 的形成主要依赖于高血压途径，且 CMH 大多出现在毛细血管周围。此外，研究还发现了一种相对独立于高血压的、依赖小胶质细胞的 CMH 形成途径。这一研究成果意义重大，它不仅揭示了高血压和小胶质细胞在 CMH 形成中的关键作用，还为 CMH 的预防和治疗提供了新的方向。一方面，强调了控制血压在预防 CMH 中的重要性；另一方面，提示小胶质细胞有可能成为预防 CMH 的新治疗靶点。不过，该研究也存在一定的局限性，比如依靠血管直径来分类血管类型可能存在误差，未直接测量血脑屏障通透性等。但总体而言，这项研究为脑血管疾病领域的研究开辟了新道路，有望推动相关疾病治疗手段的进一步发展。