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研究人员针对胃肠道肿瘤中 CAR-T 细胞疗法的局限，研究 IDO1 抑制的作用，发现可增强疗效，意义重大。
近年来，癌症免疫治疗领域取得了不少突破，其中嵌合抗原受体 T 细胞疗法（CAR-T 细胞疗法）更是备受瞩目。它就像给 T 细胞装上了精准导航，能让 T 细胞精准识别并攻击癌细胞，在血液恶性肿瘤治疗中成绩斐然，成功改写了许多患者的命运。然而，当 CAR-T 细胞疗法遇上胃肠道肿瘤，却遭遇了重重阻碍。胃肠道肿瘤的肿瘤微环境（TME）就像一个充满陷阱的 “免疫抑制沼泽”，里面的各种免疫抑制分子让 CAR-T 细胞举步维艰，无法充分发挥其抗癌威力。
在这个 “沼泽” 中，吲哚胺 2,3 - 双加氧酶 1（IDO1）格外引人注目。它就像一个 “叛徒酶”，能催化色氨酸降解为犬尿氨酸（Kyn），不仅让 T 细胞 “饿肚子”（色氨酸缺乏），还制造出具有免疫抑制作用的 Kyn，诱导 T 细胞耗竭、降低其细胞毒性，使得肿瘤细胞得以逃脱免疫监视。因此，如何打破这一困境，成为了科研人员亟待攻克的难题。
为了找到解决办法，上海交通大学医学院附属仁济医院等机构的研究人员开展了深入研究。他们聚焦于 IDO1 在胃肠道肿瘤中对 CAR-T 细胞疗法的影响，试图探索抑制 IDO1 能否成为增强 Claudin18.2（CLDN18.2，一种在胃肠道肿瘤治疗中极具潜力的靶点） - CAR-T 细胞疗法疗效的关键钥匙。相关研究成果发表在《Journal of Translational Medicine》上。
研究人员在研究过程中运用了多种关键技术方法。他们从 TCGA 数据库获取 RNA 测序数据进行生物信息学分析，探究 IDO1 表达与患者临床特征的关系；培养多种细胞系，包括胃上皮细胞系、胃癌细胞系和胰腺肿瘤细胞系等进行实验；通过细胞转染构建稳定表达或敲低特定基因的细胞模型；运用蛋白质免疫印迹（Western blot）、定量实时逆转录聚合酶链反应（qRT - PCR）检测蛋白和基因表达水平；利用酶联免疫吸附测定（ELISA）检测细胞因子和代谢物浓度；建立动物模型评估治疗效果，并对肿瘤组织进行免疫细胞分析等。
研究结果主要如下：
- IDO1 积累限制 CAR-T 细胞疗法效率：研究人员分析多种胃肠道肿瘤发现，IDO1 在肿瘤组织中高表达，且与肿瘤分期和患者预后相关。在胃癌细胞系中，IDO1 表达会限制 CLDN18.2 - CAR-T 细胞疗法的疗效。敲低 IDO1 后，CLDN18.2 - CAR-T 细胞的细胞毒性增强，在小鼠模型中，肿瘤生长受到抑制，小鼠生存率提高，同时肿瘤浸润的 CAR-T 细胞中耗竭标记物减少，激活标记物增加12。
- IDO1 通过 Kyn 抑制 CLDN18.2 - CAR-T 细胞功能：IDO1 可将色氨酸转化为 Kyn，实验表明，Kyn 会抑制 CLDN18.2 - CAR-T 细胞中关键功能细胞因子的表达，上调耗竭标记物，增加细胞凋亡，降低细胞毒性。在体内实验中，注射 Kyn 会削弱 CAR-T 细胞的抑瘤效果34。
- IDO1 抑制剂减轻色氨酸代谢物的抑制作用：选择性 IDO1 抑制剂艾帕昔布（epacadostat，IDO1i）能显著抑制 Kyn 的产生。在多种肿瘤模型中，IDO1i 与 CLDN18.2 - CAR-T 细胞联合治疗，可显著抑制肿瘤生长，提高小鼠生存率，增强 CAR-T 细胞的功能，表现为增加功能分子表达，减少抑制分子表达。在 OT - I 细胞治疗模型中也观察到类似的协同效应56。
- 联合治疗在胰腺癌模型中疗效显著：在胰腺癌小鼠模型中，无论是改造表达 CLDN18.2 的 Panc02 细胞系（Panc0218.2）还是本身表达 CLDN18.2 的 KPC 细胞系，IDO1i 与 CAR-T 细胞联合治疗都能有效抑制肿瘤生长，延长小鼠生存时间，改善免疫细胞浸润和活性，提高 CD8+/ 调节性 T 细胞（Treg）比例78。
- 氟达拉滨和环磷酰胺下调 IDO 表达：临床常用的氟达拉滨和环磷酰胺（FluCy）预处理可下调 IDO1 表达，减少色氨酸向 Kyn 的转化。在小鼠模型中，FluCy 预处理能增强 CLDN18.2 - CAR-T 细胞的抗肿瘤活性，增加 CAR-T 细胞在血液循环中的数量，促进其向肿瘤组织浸润，提高关键细胞因子的分泌910。
- IDO1/Kyn 通过上调 TOX 表达促进 CAR-T 细胞耗竭：研究发现，Kyn 可通过激活芳香烃受体（AhR），上调 CAR-T 细胞中 TOX 的表达，进而促进 CAR-T 细胞耗竭。敲低 TOX 表达可逆转 Kyn 诱导的 CAR-T 细胞耗竭现象1112。
研究结论和讨论部分指出，IDO1 在胃肠道肿瘤的免疫抑制中起着关键作用，抑制 IDO1 可显著增强 CAR-T 细胞疗法的疗效。联合使用 IDO1 抑制剂和 CAR-T 细胞疗法，为胃肠道肿瘤治疗开辟了新途径。同时，FluCy 预处理与 CAR-T 细胞疗法联合也展现出良好的应用前景。然而，该研究也存在一些局限性，如 IDO1i 与 CAR-T 细胞疗法联合的最佳剂量和给药时间还需进一步探索，患者对 IDO1 抑制的反应存在个体差异，且目前的研究成果从临床前模型到临床应用还需要更多临床试验的验证。但总体而言，这项研究为胃肠道肿瘤的治疗带来了新的希望，有望推动 CAR-T 细胞疗法在临床实践中的进一步发展，改善胃肠道肿瘤患者的预后。
