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研究人员为解决中枢神经系统淋巴瘤（CNSL）治疗难题，开展抗 CD19 外泌体载药研究，有效抑制肿瘤且降低副作用。
中枢神经系统淋巴瘤（Central Nervous System Lymphoma，CNSL）是一种罕见的结外淋巴瘤恶性肿瘤，主要影响大脑、脊髓、软脑膜或玻璃体视网膜空间。在治疗 CNSL 的过程中，虽然高剂量甲氨蝶呤（High-dose Methotrexate，HD - MTX）化疗是一线治疗的基石，但它存在诸多问题。由于血脑屏障（Blood - Brain Barrier，BBB）的存在，药物难以有效进入颅内肿瘤，且高剂量使用会导致严重的副作用，如神经元损伤、骨髓抑制、肝损伤和肾功能障碍等，这就像在药物与肿瘤之间竖起了一道坚固的 “城墙”，同时还给身体其他器官带来了伤害，使得治疗效果大打折扣。
为了攻克这些难题，苏州大学附属第二医院等机构的研究人员展开了深入研究。他们致力于开发一种更有效的药物递送系统，以增强 BBB 的通透性，减少 MTX 的用量，同时实现对 CNSL 的特异性靶向治疗。相关研究成果发表在《Journal of Nanobiotechnology》上。
在研究过程中，研究人员运用了多种关键技术方法。首先是细胞培养技术，他们从人脂肪组织中提取了人脂肪间充质干细胞（Human Adipose - Derived Mesenchymal Stem Cells，hAMSCs），并对多种细胞系进行培养。其次，利用基因工程技术，将编码抗 CD19 的慢病毒载体导入 hAMSCs，使其表达抗 CD19。然后通过差速离心法分离外泌体，并运用多种检测技术，如动态光散射（Dynamic Light Scattering，DLS）、蛋白质免疫印迹（Western blot）、透射电子显微镜（Transmission Electron Microscopy，TEM）等对其进行表征。此外，还构建了体外 BBB 模型和体内 CNSL 小鼠模型，用于评估药物的疗效和安全性。
研究结果如下：
- hAMSCs 及抗 CD19 外泌体的制备与表征：成功提取并鉴定了 hAMSCs，其具有成脂和成骨分化能力。从工程化 hAMSCs 中收集的抗 CD19 外泌体（anti - CD19 - Exo）呈球形囊泡，具有双层膜结构，且抗 CD19 成功修饰在其表面。
- 抗 CD19 - Exo - MTX 的开发与评估：通过共孵育将 MTX 负载到 anti - CD19 - Exo 中，确定了最佳的载药比例。anti - CD19 - Exo - MTX 能被淋巴瘤细胞有效摄取，且在细胞内的药物积累高于游离 MTX，同时具有缓释特性，对表达 CD19 的淋巴瘤细胞具有特异性结合能力。
- 抗 CD19 - Exo - MTX 穿越血脑屏障：构建的体外 BBB 模型显示，anti - CD19 - Exo - MTX 穿越 BBB 的能力优于游离 MTX，且其穿越机制是通过受体介导的内吞作用，且不破坏 BBB 的结构。
- 抗 CD19 - Exo - MTX 对 CNSL 增殖的抑制作用：体外实验表明，anti - CD19 - Exo - MTX 穿越 BBB 后对 CNSL 细胞的增殖抑制作用更强。体内实验中，颅内原位 CNSL 小鼠模型经治疗后，anti - CD19 - Exo - MTX 组疾病负担减轻，生存期延长，且在脑脊液和脑组织中药物浓度更高、更稳定，Ki - 67 增殖指数也表明其能更有效地抑制 CNSL。同时，该组小鼠恶病质症状较轻，体重下降较少。此外，anti - CD19 - Exo - MTX 在体内主要在颅内区域有较强荧光信号，实现了靶向递送。
- 外泌体对 MTX 毒副作用的缓解作用：hAMSCs 来源的外泌体可部分逆转 MTX 诱导的神经毒性、肝损伤、肾损伤和骨髓抑制。蛋白质组学分析显示外泌体参与多种保护通路，实验也验证了其对神经元、肝细胞和肾细胞的保护作用。
研究结论与讨论部分指出，该研究开发的 anti - CD19 - Exo - MTX 是一种有前景的外泌体药物递送平台，能增强 BBB 通透性，特异性靶向 CNSL，有效治疗疾病的同时降低副作用。不过，目前仍面临一些挑战，如外泌体表面的负电荷可能阻碍其被脑内皮细胞内吞，外泌体的分离和检测技术有待提高等。尽管如此，这项研究为 CNSL 的靶向治疗提供了新的思路和方法，具有重要的意义，有望推动 CNSL 治疗领域的进一步发展。
