创伤性脑损伤治疗新突破：C-PPS/C 纳米颗粒打破恶性循环

为解决创伤性脑损伤（TBI）治疗难题，研究人员开发 C-PPS/C 纳米颗粒，打破 “ROS - 神经炎症” 循环，效果显著。

　　创伤性脑损伤（Traumatic Brain Injury，TBI）是一种常见且危害极大的神经系统疾病，就像一颗隐藏在生活中的 “定时炸弹”，随时可能给人们的健康带来沉重打击。全球每年都有大量人口因 TBI 遭受痛苦，它不仅导致患者身体机能受损，还会给家庭和社会带来难以承受的经济负担。TBI 发生后，患者的大脑仿佛陷入了一场混乱的 “战争”。大脑对氧气有着极高的需求，正常情况下，心脏输出的 15%-20% 的血液会流向大脑，以维持其正常运转。然而，TBI 会破坏大脑的氧气平衡，引发缺血和再灌注损伤，大量活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS）在大脑中疯狂 “肆虐”。这些 ROS 就像一群横冲直撞的 “小恶魔”，会对细胞的膜结构、蛋白质和 DNA 造成严重破坏，使细胞的功能和结构受到极大损害。

同时，大脑内的抗氧化机制在这场 “战争” 中也变得混乱无序，无法有效清除过多的 ROS。更糟糕的是，ROS 还会 “煽风点火”，促进促炎基因的表达，释放出大量的细胞因子和趋化因子，引发神经炎症。在神经炎症的过程中，被激活的小胶质细胞又会产生更多的 ROS，就这样，“ROS - 神经炎症” 的恶性循环不断加剧，进一步损伤神经细胞，让大脑的状况雪上加霜。

面对 TBI 带来的种种困境，传统的治疗方法显得有些力不从心。目前，临床上迫切需要一种有效的治疗策略，来打破这个恶性循环，减轻大脑的损伤，改善患者的预后。

在这样的背景下，南京医科大学附属淮安第一人民医院、南京医科大学附属宿迁第一人民医院等多家机构的研究人员展开了深入研究。他们将目光聚焦于纳米技术和姜黄素（Curcumin，Cur），致力于开发一种创新的治疗方法。最终，他们成功开发出了半胱氨酸 - 丙氨酸 - 谷氨酰胺 - 赖氨酸（Cysteine-Alanine-Glutamine-Lysine，CAQK）肽修饰的抗氧化纳米颗粒（C-PPS/C），用于共递送姜黄素，以调节 TBI 后的氧化和神经炎症紊乱。这项研究成果发表在《Journal of Nanobiotechnology》上，为 TBI 的治疗带来了新的希望。

研究人员在研究过程中运用了多种关键技术方法。在纳米颗粒的制备与表征方面，通过可逆加成 - 断裂链转移聚合反应合成了具有 ROS 响应性的疏水性聚（丙烯硫醚）（PPS），并以此为核心制备了 C-PPS/C 纳米颗粒，同时利用激光粒度分析仪、透射电子显微镜等对其粒径、电位和形态进行表征。在细胞实验中，选用人星形胶质细胞 1800（HA1800）和小胶质细胞系（BV2），借助荧光探针和流式细胞术检测细胞内 ROS 水平，评估纳米颗粒的抗氧化能力。动物实验则构建了 TBI 小鼠模型，运用小动物活体成像系统、MRI、组织染色等技术，从多个角度探究纳米颗粒在体内的靶向性、生物相容性、对脑损伤的治疗效果等。

下面来看看具体的研究结果：

1. C-PPS/C 纳米颗粒的制备与特性：研究人员成功制备了 C-PPS/C 纳米颗粒，其平均直径为 115.17 ± 3.06nm，呈球形，具有良好的单分散性和相对均匀的结构。该纳米颗粒以 PPS 为疏水核心，在 ROS 存在的情况下，PPS 能够发生降解并释放姜黄素，展现出对 ROS 的响应性。实验表明，在添加 H?O?后，C-PPS/C 纳米颗粒的粒径增大，且能够更快速地释放姜黄素，而对照组 C-PLGA/C 纳米颗粒由于缺乏对 ROS 的响应性，在相同条件下粒径稳定，药物释放效率较低。
2. 体外抗氧化作用：通过细胞水平的实验，研究人员发现 C-PPS/C 纳米颗粒具有显著的抗氧化能力。在 H?O?诱导损伤的 HA1800 和 BV2 细胞中，C-PPS/C 纳米颗粒能够有效降低细胞内的 ROS 水平。其中，PPS 中的多硫化物单元可以与 H?O?反应，直接消耗 H?O?，减少氧化应激；同时，释放的姜黄素也能进一步降低 ROS 水平。与 C-PPS 和 C-PLGA/C 纳米颗粒相比，C-PPS/C 纳米颗粒的抗氧化效果最为突出。
3. 靶向递送能力：为了验证 C-PPS/C 纳米颗粒的靶向递送能力，研究人员进行了一系列实验。他们构建了 DiR 标记的纳米颗粒，通过尾静脉注射到 TBI 小鼠体内。结果显示，CAQK 修饰的 C-PPS/C 纳米颗粒（DiR-C-PPS/C）能够有效穿过血脑屏障（Blood-Brain Barrier，BBB），并在损伤区域富集，其在大脑中的荧光强度明显高于未修饰的 DiR-PPS/C 纳米颗粒。组织学分析也证实了这一点，DiR-C-PPS/C 纳米颗粒在损伤区域的积累量更多。此外，研究还发现纳米颗粒主要通过肝脏和肾脏代谢，CAQK 修饰使得纳米颗粒在脑组织中的积累增加，从而减少了在肝脏和肾脏中的分布。
4. 体内抗氧化、保护血脑屏障及减轻脑水肿作用：在体内实验中，C-PPS/C 纳米颗粒同样表现出色。通过 MRI 和脑组织含水量实验发现，C-PPS/C 纳米颗粒能够有效减轻 TBI 小鼠的脑水肿。同时，Evans blue 实验表明，C-PPS/C 纳米颗粒对血脑屏障具有良好的保护作用，能够减少血脑屏障的损伤，从而减轻脑水肿。在抗氧化方面，C-PPS/C 纳米颗粒不仅能够直接清除 ROS，还能增强大脑自身的抗氧化能力，提高超氧化物歧化酶（Superoxide Dismutase，SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（Glutathione Peroxidase，GSH-px）的水平，降低丙二醛（Malondialdehyde，MDA）的含量。
5. 神经保护和抗神经炎症作用：TUNEL 染色、H&E 染色和 Nissl 染色结果显示，C-PPS/C 纳米颗粒能够显著减少神经元细胞的凋亡和损伤，对神经元起到有效的保护作用。在抗神经炎症方面，C-PPS/C 纳米颗粒可以促进小胶质细胞向 M2 型极化，增加 M2 型小胶质细胞的数量，同时降低炎症细胞因子和趋化因子的水平，如白细胞介素 - 6（Interleukin-6，IL-6）、白细胞介素 - 1β（Interleukin-1β，IL-1β）、肿瘤坏死因子 -α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）和 C-X-C 配体 - 1（C-X-C Ligand-1，CXCL-1）等。此外，免疫组化检测发现，C-PPS/C 纳米颗粒能够降低胶质纤维酸性蛋白（Glial Fibrillary Acidic Protein，GFAP）和离子钙结合衔接分子 1（Ionized Calcium-Binding Adapter Molecule 1，Iba-1）的表达水平，进一步证明了其抗神经炎症的效果。
6. 作用机制探究：通过 RNA 测序分析，研究人员发现 C-PPS/C 纳米颗粒的作用机制与抑制炎症密切相关，其能够显著调节与炎症相关的信号通路，如 NF-κB 信号通路。Western blotting 实验进一步证实，C-PPS/C 纳米颗粒能够抑制 TBI 后 NF-κB 和 P-IκBα 的过度激活，从而抑制神经炎症，发挥保护作用。
7. 对情感和神经功能的影响：TBI 往往会导致患者出现情感和神经功能障碍，如焦虑、学习和记忆能力下降等。研究人员通过行为学实验评估了 C-PPS/C 纳米颗粒对 TBI 小鼠情感和神经功能的影响。在开放场实验中，C-PPS/C 纳米颗粒治疗的小鼠表现出明显的焦虑减轻；在改良神经功能缺损评分（mNSS）评估中，C-PPS/C 纳米颗粒治疗的小鼠神经功能得到显著改善；在 Morris 水迷宫实验中，C-PPS/C 纳米颗粒治疗的小鼠在学习和记忆能力方面也有明显提升。

研究结论和讨论部分指出，C-PPS/C 纳米颗粒通过打破 “ROS - 神经炎症” 恶性循环，对 TBI 具有显著的治疗效果。它能够有效保护血脑屏障，减轻急性脑水肿，促进长期神经功能恢复。然而，TBI 的病理生理机制非常复杂，个体之间的氧化应激和炎症反应存在差异，未来需要进一步探索个性化的治疗方法。此外，虽然 C-PPS/C 纳米颗粒展现出了良好的应用前景，但仍需要深入研究其临床适用性，如最佳干预时间、剂量优化等。同时，对于 C-PPS/C 纳米颗粒与行为改善之间的关系以及其作用的详细分子机制，也需要进一步深入探索。总的来说，这项研究为 TBI 的治疗提供了新的思路和潜在的治疗策略，为未来的临床应用奠定了坚实的基础，有望为 TBI 患者带来新的希望。