HOXB4/METTL7B 级联通过 TKT m6A 修饰调控肝癌恶性表型，有望成为肝癌治疗新靶点

《Biology Direct》：HOXB4/METTL7B cascade mediates malignant phenotypes of hepatocellular carcinoma through TKT m6A modification

为探究 HOXB4 对肝癌的影响，研究人员发现 HOXB4/METTL7B/TKT 轴调控肝癌恶性表型和免疫逃逸，为治疗提供新靶点。

　　肝癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）是全球范围内导致癌症相关死亡的主要原因之一，尽管在诊断、手术、靶向治疗和免疫治疗等方面取得了进展，但患者的 5 年总生存率仍不理想，主要原因是肿瘤复发、远处转移和化疗耐药。因此，寻找肝癌发展过程中的关键分子靶点并明确其作用机制至关重要。

郑州大学第一附属医院等机构的研究人员开展了一系列研究，相关成果发表在《Biology Direct》上。研究发现 HOXB4/METTL7B/TKT 轴在肝癌的发生发展中起着关键作用，这一发现为阻断肝癌进展提供了新的潜在治疗靶点。

研究人员为开展研究，运用了多种关键技术方法。细胞实验方面，培养多种肝癌细胞系和正常肝细胞系，通过转染 siRNA、质粒等调控基因表达；采用 MTT、TUNEL、克隆形成、Transwell 等实验检测细胞增殖、凋亡、侵袭等能力。动物实验上，构建荷瘤小鼠模型，观察肿瘤生长和免疫浸润情况。同时，利用 RNA 测序分析基因表达变化，ChIP 实验探究蛋白与 DNA 的结合，甲基化 RNA 免疫沉淀实验检测 m⁶A 修饰水平。

在研究结果部分：

• HOXB4 在肝癌中的表达及预后相关性：研究人员分析相关数据库发现，HOXB4 在肝癌组织中显著下调，且高表达 HOXB4 的患者总生存率、无进展生存率和无复发生存率更高，这表明 HOXB4 表达异常可能参与肝癌进展。
• HOXB4 对肝癌细胞恶性表型的影响：通过构建稳定敲低和过表达 HOXB4 的细胞系，研究发现 HOXB4 过表达显著抑制肝癌细胞增殖、诱导细胞凋亡，还能降低细胞的迁移和侵袭能力，抑制上皮 - 间质转化（EMT）过程。在动物实验中，HOXB4 过表达也抑制了荷瘤小鼠肿瘤的生长。
• HOXB4 对肝癌免疫微环境的影响：研究表明免疫细胞浸润与肝癌的发生发展密切相关。HOXB4 过表达促进了 CD8⁺ T 细胞和 CD4⁺ T 细胞的浸润，抑制了免疫检查点蛋白 PD - L1 的表达，从而抑制了肝癌细胞的免疫逃逸，抑制肿瘤进展。
• METTL7B 是 HOXB4 的下游靶点及对肝癌细胞的影响：RNA 测序等实验发现 METTL7B 是 HOXB4 的潜在下游靶点。HOXB4 可结合到 METTL7B 启动子区域抑制其表达。敲低 METTL7B 能抑制因 HOXB4 敲低导致的肝癌细胞活性增强、侵袭和免疫逃逸等现象，说明 HOXB4 可能通过抑制 METTL7B 发挥抗肿瘤作用。
• METTL7B 通过调控 TKT 影响肝癌细胞恶性表型：进一步研究发现，METTL7B 作为 m⁶A 修饰酶，可通过 m⁶A 修饰调控 TKT（转酮醇酶）的表达。TKT 在肝癌细胞中高表达，且与肿瘤的恶性表型相关。敲低 TKT 可抑制 METTL7B 过表达对肝癌细胞增殖、转移和 PD - L1 表达的促进作用，表明 METTL7B 通过调节 TKT 的 m⁶A 修饰促进肝癌进展。

在结论和讨论部分，本研究首次揭示了 HOXB4 在肝癌中具有抑制肿瘤恶性表型和免疫逃逸的作用。HOXB4 通过转录抑制 METTL7B 的表达，进而通过 m⁶A 修饰调控 TKT 的表达，形成 HOXB4/METTL7B/TKT 轴影响肝癌的发生发展。这一发现为深入理解肝癌的发病机制提供了新视角，提示增加 HOXB4 表达可能是缓解肝癌进展的潜在策略，为肝癌的治疗提供了新的潜在靶点和理论依据 。