编辑推荐：
研究人员针对血液恶性肿瘤，研究分子胶、PROTACs 和 RNA 降解剂，初显疗效，带来新希望。
在医学领域的抗癌征程中，血液恶性肿瘤一直是一座难以攻克的大山。白血病、非霍奇金淋巴瘤（NHL）、多发性骨髓瘤（MM）等疾病，如同恶魔一般，无情地侵蚀着患者的健康，给无数家庭带来了沉重的打击。传统的治疗手段在面对复发或难治（R/R）的血液恶性肿瘤时，往往显得力不从心，疗效有限，患者的生存质量和预后情况都不容乐观。因此，寻找更有效的治疗方法，成为了医学研究领域的迫切需求。
在这样的背景下，首都医科大学附属北京朝阳医院血液科以及首都医科大学医学研究机构的研究人员 Na Li、Jianpeng Sheng 和 Hong-Hu Zhu 等开展了关于靶向蛋白降解疗法的研究。他们聚焦于分子胶（如 Cemsidomide、NX5948）、蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs，如 BGB-16673、AC-676、KT-333 ）和 RNA 降解剂（如 SKY-1214）等新型治疗药物，旨在为血液恶性肿瘤患者开辟新的治疗道路。相关研究成果发表在《Journal of Hematology & Oncology》杂志上。
为了探索这些降解剂疗法的潜力，研究人员采用了多种关键技术方法。一方面，进行了大量的临床前研究，通过对各种细胞系和动物模型的实验，筛选和评估不同降解剂的作用靶点、降解机制以及对各类血液疾病的治疗效果。另一方面，开展了多项临床试验，招募不同类型血液恶性肿瘤患者，观察降解剂在人体中的安全性、耐受性以及临床活性，收集数据并进行分析。
临床前研究
研究人员发现，临床前研究的格局主要由分子胶（MG）和 PROTAC 主导，同时也涌现出了新的模式，如以 HDZ-C123A 为代表的降解剂 - 抗体偶联物（DAC）和以 SKY-1214 为代表的 mRNA 降解剂。大多数化合物利用 E3 连接酶依赖机制进行降解。其中，SKY-1214 作为一种 mRNA 降解剂，能够靶向 FANCL 和 FANCI。此外，目前的临床前研究还在评估创新靶点，如 IRF4、CBP/p300、MALT1、BCR::ABL1、KAT2A/B、IRAK1/4 等，这些靶点有望为各种血液疾病拓宽治疗选择，尤其在淋巴细胞恶性肿瘤的治疗方面展现出潜力。
临床试验
在临床试验方面，多种降解剂展现出了一定的疗效和良好的安全性。BGB-16673 靶向布鲁顿酪氨酸激酶（BTK），在复发或难治性华氏巨球蛋白血症（WM）患者中的总缓解率（ORR）达到 90%，在复发或难治性慢性淋巴细胞白血病 / 小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者中的 ORR 为 78%。NX-5948 同样靶向 BTK，在复发或难治性 CLL 患者中的 ORR 为 76.7%。AC676 作为另一种靶向 BTK 的 PROTAC，正在进行 1 期临床试验。Cemsidomide 靶向 IKZF1/3（伊卡洛斯家族锌指蛋白 1 和 3），在 NHL 患者中的 ORR 为 25%，在复发或难治性 MM 患者中的 ORR 为 22%。KT-333 靶向信号转导和转录激活因子 3（STAT3），在多种疾病患者中的 ORR 为 31.4%。这些 1 期试验的初步数据表明，这些降解剂具有良好的安全性和耐受性，同时显示出了有前景的临床活性。
综上所述，ASH 2024 会议上关于降解剂疗法的研究成果，凸显了靶向蛋白降解领域的动态进展。这些降解剂的创新之处，如双靶向、免疫调节活性和联合疗法等，为未来更有效和个性化的治疗方案提供了可能。它们为血液恶性肿瘤患者带来了新的希望，有望改变血液恶性肿瘤的治疗格局，让更多患者能够战胜病魔，重获健康。然而，目前的研究仍处于早期阶段，还需要进一步的深入研究和临床试验来验证这些降解剂的长期疗效和安全性，探索最佳的治疗方案和联合治疗策略，以实现对血液恶性肿瘤更精准、更有效的治疗。
