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为解决免疫治疗耐药及放疗肺纤维化问题，研究人员探究放疗与 YM101 联合作用，发现可增强抗肿瘤免疫并缓解纤维化。
肿瘤，这个可怕的 “杀手”，一直威胁着人类的健康。在过去几十年间，免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现为恶性肿瘤的治疗带来了新的曙光，让不少患者看到了希望。然而，现实却很残酷，大部分患者对免疫治疗反应不佳，尤其是 ICIs 单药治疗时，效果更是差强人意。
肿瘤的微环境（TME）就像一个复杂的 “小社会”，里面有癌细胞、免疫细胞、基质细胞等各种成员，它们之间相互作用，共同影响着肿瘤的发展。其中，非炎性肿瘤对 ICIs 具有很强的耐药性，这主要是因为肿瘤微环境中存在多种免疫抑制因素，比如转化生长因子 -β（TGF-β）。TGF-β 这个 “捣蛋分子”，不仅会抑制 T 细胞的功能，还会促进调节性 T 细胞（Treg）的分化，帮助癌细胞 “壮大势力”。
与此同时，放疗（RT）虽然能够引发免疫原性抗肿瘤反应，但它也有 “副作用”。一方面，它会激活免疫逃逸机制；另一方面，放疗还可能导致辐射诱导的肺纤维化（RIPF），严重影响患者的生活质量，甚至危及生命。
面对这些难题，华中科技大学同济医学院附属同济医院等机构的研究人员展开了一项重要研究。他们将目光聚焦在一种名为 YM101 的抗 TGF-β/PD-L1 双特异性抗体上，探究放疗与 YM101 联合使用能否克服免疫治疗耐药的问题，同时减轻放疗诱导的肺纤维化。这项研究成果发表在《Journal of Hematology & Oncology》上。
为了开展这项研究，研究人员采用了多种关键技术方法。他们建立了多种小鼠肿瘤模型，包括 4T1 原位肿瘤模型、MC38 和 CT26 肿瘤模型、肺转移模型等，通过这些模型模拟不同类型的肿瘤情况。同时，运用流式细胞术分析免疫细胞的变化，利用 ELISA 测定细胞因子和趋化因子的分泌水平，借助免疫组化（IHC）和多重免疫荧光（IF）染色观察组织和细胞的特征，还进行了 RNA 测序（RNA-seq）来探究基因表达的变化 。
研究结果令人振奋：
- 增强肿瘤抑制效果：在多种小鼠肿瘤模型中，放疗联合 YM101 展现出强大的抗肿瘤能力。与单药治疗相比，联合治疗显著抑制了肿瘤生长，延长了小鼠的生存期，而且在抑制肺转移方面也效果显著。在 CT26 肺转移模型和 4T1 自发转移模型中，联合治疗明显减少了肺转移结节的数量，延长了小鼠的中位生存期。
- 促进树突状细胞成熟：放疗可以促进树突状细胞（DC）的成熟，并且与 YM101 联合使用时，这种效果更加显著。研究发现，放疗在一定剂量范围内能增加 DC 成熟标记物的表达，同时提高主要组织相容性复合体（MHC）-II 分子的表达，增强抗原呈递能力。在 4T1 和 CT26 模型中，联合治疗显著增加了肿瘤内 DC 和活化 DC 的数量。
- 减轻组织纤维化和增强 T 细胞浸润：放疗会激活 TGF-β 信号，导致癌症相关成纤维细胞（CAF）活化和肿瘤纤维化，阻碍 T 细胞浸润。而 YM101 能够逆转放疗诱导的 CAF 活化和胶原蛋白沉积，减轻组织纤维化。在 4T1 模型中，联合治疗显著增强了肿瘤内 CD8+ T 细胞的浸润和分布，改善了 T 细胞向肿瘤核心的渗透。
- 增强 CD8+T 细胞激活和重塑肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）组成：联合治疗显著增加了肿瘤内总 T 细胞和 CD8+ T 细胞的数量，增强了 CD8+ T 细胞的功能，使其分泌更多炎性细胞因子和细胞毒性分子。同时，联合治疗还提高了 CD8+ T 细胞与 Treg 的比例，进一步增强了抗肿瘤免疫反应。通过抗体介导的 CD8+ T 细胞耗竭实验证实，CD8+ T 细胞在联合治疗的抗肿瘤效果中起着关键作用。
- 重塑肿瘤免疫微环境：RNA 测序分析表明，放疗联合 YM101 治疗后，肿瘤免疫微环境发生了显著重塑。与单药治疗相比，联合治疗显著上调了趋化因子介导的信号通路和 T 细胞激活相关基因的表达，增强了与 T 细胞、NK 细胞、IFN-α 反应和 IFN-β 反应相关基因的表达。
- 改善放射性肺纤维化：在放射性肺纤维化小鼠模型中，YM101 表现出良好的治疗效果。与对照组相比，YM101 治疗显著减轻了肺部的纤维化变化，减少了胶原蛋白的沉积，降低了肺组织中羟脯氨酸（HYP）的含量，在 6 个月时的纤维化缓解效果尤为明显。
研究结论和讨论部分指出，放疗联合 YM101 在治疗非炎性肿瘤方面具有巨大的潜力。这种联合治疗不仅在多个肿瘤模型中展现出优于单药治疗的抗肿瘤效果，还能有效减轻放疗诱导的肺纤维化。其作用机制主要包括促进 DC 成熟、逆转 CAF 活化、促进 CD8+ T 细胞浸润和激活等，全面重塑了肿瘤微环境。不过，该研究也存在一些局限性，比如放疗和 YM101 的最佳给药时间、顺序以及放疗的剂量和分割方案等还需要进一步研究。同时，联合治疗的长期效果和潜在毒性也需要更深入的探究。尽管如此，目前正在进行的 YM101 人源化版本 Y101D 的临床试验已经显示出良好的安全性，为后续的研究和临床应用奠定了基础。这项研究为肿瘤治疗提供了新的思路和方法，有望为那些对现有免疫治疗耐药的患者带来新的希望。
