靶向 CB1 受体隐秘口袋：慢性疼痛治疗新突破

为解决慢性疼痛治疗难题，研究人员设计外周限制的 CB1 激动剂，发现 VIP36 效果良好，意义重大。

　　当前阿片类药物过量使用的流行，凸显出开发更安全、更有效的慢性疼痛治疗方法的迫切需求。大麻素 1 型受体（CB1）是一个有前景的非阿片类止痛靶点，但其临床应用受到中枢介导的精神活性和耐受性的限制。研究人员通过设计尽量减少抑制蛋白（arrestin）募集的外周限制型 CB1 激动剂，克服了这两个问题。他们通过计算机辅助设计强效 CB1 激动剂 MDMB - Fubinaca 带正电荷的衍生物来实现这些目标。这些配体被设计成占据一个通过分子动力学模拟确定的隐秘口袋，这是一个很少打开、通向保守信号残基 D^2.50的延伸结合口袋。研究人员利用结构测定、药理学检测和分子动力学模拟，验证了这些配体的结合模式，并确定了它们减少抑制蛋白募集的分子机制。先导配体 VIP36 具有高度的外周限制特性，在三种小鼠疼痛模型中显示出显著疗效，其止痛效果与中枢介导的副作用之间有 100 倍的剂量差异。VIP36 通过外周 CB1 受体发挥止痛作用，且止痛耐受性有限。这些结果表明，靶向 G 蛋白偶联受体中的隐秘口袋，可增强外周选择性、实现偏向性信号传导、获得理想的体内药理特性并减少不良反应。这对慢性疼痛治疗具有重要意义，也可能彻底改变针对其他 G 蛋白偶联受体的药物设计。