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为探究绝经与突触健康对阿尔茨海默病（AD）影响，研究人员发现二者交互影响认知与 tau 病理，激素治疗有潜在作用。
# 绝经与突触健康：女性认知与阿尔茨海默病风险的深度探索
在人口老龄化的当下，阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）成为全球关注的重大健康难题。令人疑惑的是，被诊断为 AD 痴呆的患者中，女性占比高达三分之二，这种性别差异的背后原因却一直迷雾重重。已知绝经这一女性特有的生理过程，伴随着卵巢激素如雌二醇的大幅下降和促性腺激素的上升，这可能与女性 AD 风险增加密切相关。同时，突触功能障碍作为 AD 早期的显著特征，在疾病发展中起着关键作用。然而，关于女性内分泌健康因素如何影响 β 淀粉样蛋白（β amyloid）、tau 蛋白和突触功能之间的相互作用，此前的研究却十分匮乏。为了填补这一空白，来自美国多机构的研究人员展开了深入研究，相关成果发表于《SCIENCE ADVANCES》。
研究人员利用拉什记忆与衰老项目（Rush Memory and Aging Project，MAP）中的临床和尸检数据，对 268 名女性死者进行研究。该项目自 1997 年启动，招募伊利诺伊州东北部社区居民，参与者需接受年度综合临床和认知评估，并同意脑捐赠，死后进行神经病理学评估。
在研究方法上，主要涉及以下关键技术：
- 突触生物标志物检测：选取六个脑区的冷冻灰质样本，使用单克隆抗体通过酶联免疫吸附测定（ELISA）检测突触前蛋白，包括抑制性的 complexin-I、兴奋性的 complexin-II 以及三个 SNARE 蛋白（SNAP - 25、VAMP 和 syntaxin - 1），并通过特定策略量化 SNARE 蛋白间的相互作用。
- AD 神经病理学评估：运用分子特异性免疫组织化学技术，在八个脑区对 β 淀粉样蛋白和 tau 缠结进行量化，计算其在各区域的水平并取平均值得到综合评分，同时对其他常见神经病理进行量化。
- 数据收集与分析：收集女性的生殖健康史（如绝经年龄、是否为自然绝经、激素治疗史）、认知评估数据（通过一系列神经心理学测试得出全球认知综合评分）、APOE 基因型等信息。运用线性模型、线性混合效应模型等多种统计方法进行数据分析，探究各因素间的关联。
研究结果如下：
- 参与者特征：主要分析样本包含 268 名自然绝经女性，探索性分析样本有 264 名（75 名有激素治疗史，189 名无激素治疗史）。参与者平均绝经年龄为 49.2 岁，不同组在年龄、教育程度、APOE ε4 携带率、最终临床诊断、神经病理标记物等方面存在差异。
- 独立关联分析：绝经年龄与突触完整性和 AD 神经病理标记物无显著关联；complexin-II 和 SNARE 蛋白 - 蛋白相互作用与 β 淀粉样蛋白呈负相关，部分突触生物标志物与 tau 缠结无显著关联。
- 协同关联分析：绝经年龄显著调节突触生物标志物与 tau 缠结的关联，早期绝经会加剧突触功能障碍与 tau 的负相关；同时，绝经年龄、突触生物标志物和时间存在显著的三向交互作用，早期绝经时，突触功能障碍与认知衰退的关联更强。
- 中介效应分析：tau 缠结在早期绝经女性中显著介导了 complexin-I 和 SNARE 蛋白 - 蛋白相互作用与认知衰退的关联，在平均绝经年龄女性中无此显著效应。
- 激素治疗探索性分析：激素治疗可能减轻早期绝经对突触相关 tau 缠结和认知衰退的负面影响，无激素治疗史的女性中，绝经年龄与突触标记物对 tau 缠结和认知衰退的交互作用显著，而有激素治疗史的女性则不显著。
- 敏感性分析：调整常见非 AD 病理因素后，结果与上述相似。
在研究结论与讨论方面，该研究表明早期绝经会增强突触完整性降低对认知衰退的影响，且 tau 缠结在其中起中介作用，这一效应主要针对 tau 缠结，而非 β 淀粉样蛋白，进一步证实女性对 tau 的特异性易感性可能是 AD 风险升高的原因。不同突触生物标志物与绝经年龄在影响 tau 和认知衰退上存在差异，提示抑制性突触和神经递质释放机制与 AD 结局的关联可能受中年内分泌过程影响。虽然机制尚不明确，但可能与雌激素剥夺、生物老化或遗传因素有关。此外，研究还发现激素治疗对上述关联有潜在缓解作用，但由于研究存在局限性，如数据的回顾性、样本的局限性等，这些结果需谨慎解读。总体而言，该研究揭示了中年内分泌过程和突触健康在女性 AD 易感性中的重要作用，为开发针对女性的 AD 干预措施提供了新方向，未来研究可进一步明确雌激素等因素在 AD 进展中的作用机制，探索更有效的干预策略。
