视网膜年龄差距：预测中老年人多病共存风险的新生物标志物

研究人员探究视网膜年龄差距与多病共存（multimorbidity）的关联，发现其可预测多病共存风险，意义重大。

　　

在人口老龄化加剧的当下，多病共存（multimorbidity）问题愈发凸显。多病共存指的是个体同时患有两种或更多慢性疾病的情况，在 65 岁及以上人群中，其影响范围高达 95%。随着全球老年人口数量预计在 2019 - 2050 年间急剧增长至 15 亿，多病共存带来的健康负担也将显著增加，这给政策制定者和医疗服务提供者带来了巨大挑战。

传统的年龄衡量方式 —— chronological age（日历年龄），无法反映个体间的差异，而生物年龄的概念应运而生。生物年龄能反映人体在结构、生理和功能上的渐进性变化以及个体内部差异，是评估个体患年龄相关疾病风险和制定个性化干预措施的重要指标。视网膜年龄作为一种新兴的生物标志物，具有非侵入性、获取便捷和成本效益高等优点。它被视为观察人体整体健康状况的窗口，通过对视网膜的检测，能为全身健康提供独特见解。此前研究已表明，视网膜年龄差距（retinal age gap，即预测的视网膜年龄与日历年龄的差值）与多种慢性疾病风险相关，但它与多病共存之间的联系尚未明确。

为了填补这一知识空白，来自澳大利亚墨尔本大学、莫纳什大学、中山大学中山眼科中心等机构的研究人员开展了一项前瞻性队列研究。该研究利用英国生物银行（UK Biobank）的数据，对 45,436 名参与者进行了深入分析，旨在探究视网膜年龄差距与多病共存之间的关联。研究成果发表在《GeroScience》杂志上。

在研究方法上，研究人员主要采用了以下关键技术：

1. 数据来源：从英国生物银行获取数据，该队列包含 2006 - 2010 年招募的 50 多万名参与者，年龄在 40 - 69 岁之间，涵盖了丰富的生活方式、健康问卷、身体测量和样本采集信息，以及通过数据链接获取的医疗事件信息1。
2. 视网膜年龄差距计算：运用深度学习（DL）模型，基于大量视网膜眼底图像进行年龄预测。该模型在多样化的健康队列上训练，确保了年龄估计的通用性和稳健性，平均绝对误差（MAE）为 3.03 年。通过自动图像质量评估筛选出可用图像，计算出 45,436 名参与者的视网膜年龄差距，并将参与者分为三组：预测视网膜年龄比日历年龄小 3 岁以上（>3 岁 younger）、视网膜年龄在日历年龄 ±3 岁范围内（within ± 3 岁）、预测视网膜年龄比日历年龄大 3 岁以上（>3 岁 older）234。
3. 多病共存定义与判定：依据自我报告信息和住院记录，确定主要年龄相关慢性疾病的基线情况。将基线时疾病数量分为零、一或至少两种（多病共存）三类，并定义随访期间出现两种或更多年龄相关疾病为 incident multimorbidity（发病型多病共存）5。
4. 统计分析：调整年龄、性别、种族、社会经济剥夺指数、身体质量指数等多种潜在混杂因素，运用线性回归分析疾病数量与视网膜年龄差距的关联，使用 Cox 比例风险回归模型探究视网膜年龄差距与发病型多病共存的关系6。

研究结果如下：

1. 研究人群基线特征：45,436 名参与者平均年龄为 55.67 ± 8.21 岁，女性占 55.35%。基线疾病数量不同的组间，在年龄、性别、种族、社会经济状况、生活方式等多个协变量上存在显著差异。视网膜年龄差距近似正态分布，均值为 0.54 (4.06) 岁。年龄、性别调整模型显示，多种因素与视网膜年龄差距相关，如年龄较大、男性、非白人种族、达到运动推荐量、较高的长寿遗传风险评分与较低的视网膜年龄差距相关；而较高的社会剥夺指数、吸烟、饮酒和较高的身体质量指数与较大的视网膜年龄差距相关78。
2. 疾病数量与视网膜年龄差距的关系：调整年龄和性别后，疾病数量与视网膜年龄差距显著相关。与无疾病的参与者相比，患有多病共存和患有一种疾病的参与者，基线时视网膜年龄差距均显著增加。在全面调整协变量后，这一结果依然显著910。
3. 视网膜年龄差距与多病共存的关系：经过中位数为 11.38（IQR，11.26 - 11.53；范围，0.02 - 11.81）年的随访，3607 名（17.29%）参与者出现发病型多病共存。调整年龄和性别后，视网膜年龄差距每增加 5 年，多病共存风险增加 12%。进一步调整协变量后，该关联仍然显著，且视网膜年龄比正常衰老大 3 年以上的个体，多病共存风险增加 12%。限制立方样条分析显示，视网膜年龄差距与发病型多病共存风险呈 J 形曲线关系，当视网膜年龄差距达到 -1.78 岁时，风险显著增加。此外，还发现视网膜年龄差距与吸烟状况、教育水平存在显著交互作用111213。

研究结论和讨论部分指出，该研究首次评估了生物年龄与多病共存之间的关联，发现视网膜年龄差距是未来发生多病共存的有前景的生物标志物，独立于传统风险因素。尽管其潜在生物学机制尚未完全明确，但可能与不良生活方式、视网膜血管与全身循环的病理变化有关。研究的优势在于样本量大、多中心设计、广泛调整协变量和较长的随访期，但也存在局限性，如样本存在选择偏倚、无法推断因果关系、缺乏眼底图像纵向数据等。

该研究成果具有重要的临床意义。通过识别视网膜年龄差距与正常衰老的偏差，能够提前发现患多病共存高风险的个体，这有助于在疾病发生前进行患者自我管理和个性化干预，为应对老龄化社会的复杂健康需求迈出了积极的一步。未来还需进一步探索其潜在生物学机制，在更多样化的人群中进行外部验证，评估其作为预测生物标志物的实用性，以推动其在临床实践中的广泛应用。