SenSkinTM：解锁皮肤衰老秘密的新基因集

为解决组织特异性衰老细胞检测难题，研究人员开发 SenSkinTM基因集，发现其检测皮肤衰老细胞更有效。

　　在人体的众多器官中，皮肤就像一面镜子，不仅反映着我们的生活状态，更是衰老进程的直观体现。随着年龄的增长，皮肤会逐渐失去弹性、出现皱纹，这背后的 “元凶” 之一就是细胞衰老（cellular senescence）。细胞衰老指的是细胞在内在或外在压力刺激下，进入一种基本不可逆的细胞周期停滞状态，同时还伴有抗凋亡、衰老相关分泌表型（senescence-associated secretory phenotype，SASP）以及细胞器功能障碍等特征。它不仅参与皮肤的自然老化过程，还与多种皮肤疾病的发生发展紧密相关。

以往，科研人员试图通过单一标记物来识别衰老细胞，然而，由于衰老细胞的表型复杂，涉及多个通路的变化，单一标记物在敏感性和特异性上都不尽人意。为了突破这一困境，基于转录组学等多组学技术，研究人员开发了多个细胞衰老基因集，像 CellAge、SenMayo 和 Reactome 的细胞衰老基因集等。但这些基因集大多是通用型的，并没有考虑到不同组织和器官中衰老细胞表型和标记物的差异。在皮肤领域，这种组织特异性的细胞衰老基因集更是稀缺，这使得精准检测皮肤中的衰老细胞变得困难重重。

为了填补这一空白，来自梅奥诊所（Mayo Clinic）、伦敦国王学院（King’s College London）、巴黎巴斯德研究所（Institut Pasteur）等多个机构的研究人员，包括 Saranya P. Wyles、Grace T. Yu 等人，开展了一项极具意义的研究。他们成功开发出了一种人类皮肤特异性的细胞衰老基因集 ——SenSkin^TM，并通过一系列实验验证了其在检测皮肤衰老细胞方面的有效性。该研究成果发表在《GeroScience》杂志上。

研究人员在开展这项研究时，运用了多种关键技术方法。首先是 RNA 测序技术，他们使用了 Kuehne 等人公开的批量 RNA 测序（bulk RNA-seq）数据集，该数据集包含了 24 名年轻女性（20 - 25 岁）和 24 名老年女性（55 - 66 岁）前臂内侧表皮皮肤样本的测序数据，用于评估皮肤的时序老化（chronological aging）；同时，整合了 Solé-Boldo 等人和 Ganier 等人公开的单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）数据集，分别来自紫外线（UV）防护的腹股沟 - 髂骨皮肤和 UV 暴露的面部皮肤样本，以此分析皮肤细胞在光老化（photoaging）过程中的变化。此外，研究人员还利用了 WebGestalt 2024、STRING v11.5、GSEA v4.3.3 等工具进行通路富集分析、蛋白质 - 蛋白质相互作用网络分析和基因集富集分析等，从多个角度深入探究 SenSkin^TM基因集的功能和特性。

下面来看看具体的研究结果：

• SenSkin^TM基因集的开发与特征：SenSkin^TM基因集是研究人员通过对大量与人类皮肤细胞衰老相关的文献进行系统回顾而精心筛选出来的。它总共包含 165 个基因，其中 164 个基因在衰老的皮肤细胞中表达上调，1 个基因（LMNB1）表达下调。通过对这些基因的分析，研究人员发现 SenSkin^TM基因集主要涵盖了与 SASP 相关的基因，这些基因广泛参与代谢过程和免疫反应的多个方面。进一步的通路富集分析表明，SenSkin^TM基因集整体上与伤口修复和免疫反应相关的通路密切相关，如结缔组织发育、单核细胞分化、伤口愈合和造血调节等。此外，通过对基因的聚类分析，发现这些基因还代表了应激反应、固有免疫、适应性免疫、胰岛素样生长因子通路和抗原呈递等过程123。
• SenSkin^TM在时序老化皮肤中的高富集性：研究人员利用 SenSkin^TM基因集对 Kuehne 等人的批量 RNA 测序数据进行分析，通过基因集富集分析发现，SenSkin^TM在老年患者的皮肤样本中显著富集，标准化富集分数达到 1.34。与其他常用的细胞衰老和老化基因集（CellAge、SenMayo、Reactome 的细胞衰老通路和 GenAge）相比，SenSkin^TM不仅能够有效检测出皮肤时序老化相关的变化，而且其标准化富集分数最高，这表明 SenSkin^TM与皮肤时序老化的关联更为紧密456。
• SenSkin^TM在皮肤光老化中的变化：在对光老化的研究中，研究人员整合了 Solé-Boldo 等人和 Ganier 等人的单细胞 RNA 测序数据集。通过计算基于标准化 z 分数之和的复合单细胞基因集分数，评估 SenSkin^TM的富集情况。结果发现，在大多数皮肤细胞类型中，如 T 细胞、成纤维细胞、巨噬细胞、周细胞、自然杀伤细胞（NK 细胞）、角质形成细胞、血管内皮细胞、固有淋巴细胞、施万细胞和淋巴管内皮细胞等，SenSkin^TM在 UV 暴露的皮肤中显著增加。不过，在树突状细胞和 B 细胞 / 浆细胞中，SenSkin^TM出现了显著下降，这可能与免疫衰老的复杂性以及衰老细胞和免疫细胞之间的双向关系有关。此外，肥大细胞和黑素细胞中未检测到 SenSkin^TM的显著差异，这或许与它们的细胞数量相对较少有关789。

综合来看，这项研究开发的 SenSkin^TM基因集是首个报道的皮肤特异性细胞衰老基因集，在时序老化和光老化的皮肤研究中均得到了有效验证。与非组织特异性基因集相比，SenSkin^TM在检测皮肤衰老细胞方面表现更为出色，这为皮肤衰老相关的研究提供了一个强大的工具。虽然该研究在样本量和数据集的多样性上存在一定的局限性，但 SenSkin^TM仍具有巨大的潜在应用价值。它可以作为开发其他组织特异性基因集的模型，也有望成为预测衰老治疗药物（senotherapeutic）疗效的生物标志物。未来，研究人员可以进一步探究不同因素（如性别、种族、肤色等）对 SenSkin^TM的影响，以及将其应用于更多皮肤疾病和病理过程的研究中，这将有助于我们更深入地理解皮肤衰老的机制，为开发更有效的皮肤抗衰老策略和治疗皮肤疾病提供新的思路和方法。