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研究人员针对额颞叶痴呆（FTD）等疾病，解析 MAPT 突变 V337M 和 R406W 的 tau 丝结构，发现其呈阿尔茨海默折叠。
在神经退行性疾病的研究领域，额颞叶痴呆（FTD）和阿尔茨海默病（AD）是最常见的早发性痴呆类型。FTD 以行为改变为首发症状，随后才出现认知障碍；而 AD 则有着更为大众所熟知的认知功能逐渐衰退等症状。其中，FTD 的部分病例是由 MAPT（微管相关蛋白 tau 基因）的显性遗传突变引起的，这些患者的脑细胞中会出现大量丝状 tau 包涵体，却没有 β - 淀粉样蛋白沉积。然而，此前对于 MAPT 突变导致的 tau 丝结构，尤其是含 3R 和 4R tau 的丝结构，尚未有相关报道。在不同的 tauopathy（tau 蛋白病）中，tau 丝的折叠形式多样，与疾病的关联也较为复杂，这使得深入了解这些疾病的发病机制变得困难重重。为了揭开这些谜团，来自英国 MRC 分子生物学实验室、美国华盛顿大学等多个机构的研究人员 Chao Qi、Sofia L?vestam 等开展了相关研究，其成果发表在《Nature Structural & Molecular Biology》上。
研究人员主要运用了冷冻电镜（cryo - EM）、免疫印迹、质谱（MS）等技术方法。研究样本来自具有 MAPT 突变的患者脑组织，包括 V337M 突变的西雅图家庭 A 的 3 例患者，以及 R406W 突变的来自美国和英国两个家庭的患者。
研究结果如下：
- V337M 突变 tau 丝结构：对 3 例 V337M 突变患者额叶皮质的 tau 丝进行冷冻电镜分析，发现所有病例都存在阿尔茨海默 tau 折叠，包括配对螺旋丝（PHFs）和直丝（SFs），其中 1 例还含有一种新的三重丝（TF）。V337M 突变的 PHFs 与 AD 中野生型 tau 组装的 PHFs 几乎相同，而 V337M SFs 与 AD SFs 虽有相似横截面，但原丝骨干在螺旋轴上存在差异。TF 由三个相同原丝组成，其结构与 PHFs 和 SFs 不同，且病例 3 含有 TF，发病年龄比其他两例更小12。
- V337M 对 tau 组装速率的影响：通过体外组装实验，研究人员发现 V337M 突变的 tau（297 - 391）比野生型 tau（297 - 391）组装成丝的速率更快，形成的丝主要为 PHFs 和四重螺旋丝（QHFs）34。
- R406W 突变 tau 丝结构：研究 2 例 R406W 突变患者不同脑区的 tau 丝结构，发现所有样本都存在 PHFs，未观察到 SFs 或 TFs，且 PHFs 结构与 AD 的 PHFs 相同。免疫印迹显示存在所有六种 tau 异构体的高磷酸化状态，质谱检测到除 1 例患者顶叶皮质外，其他脑区的 tau 丝主要为突变型 W406 肽56。
研究结论和讨论部分指出，MAPT 中 V337M 和 R406W 突变都会导致阿尔茨海默折叠，这一发现进一步证实了不同的 tau 折叠虽可表征不同疾病，但相同折叠也能与不同临床病症相关。V337M 突变位于 tau 丝核心内，能直接影响 tau 丝组装，V337M tau（297 - 391）可用于实验研究中增加丝的形成。此外，研究还发现不同患者的 tau 丝中存在野生型和突变型 tau 的不同组合情况，这对于理解疾病的发生发展具有重要意义。该研究通过对 MAPT 突变导致的 tau 丝结构的深入解析，为神经退行性疾病的发病机制研究提供了关键线索，有助于未来开发更具针对性的诊断和治疗方法。
