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为探究尿酸（UA）、循环氨基酸与肾脏疾病的因果关系，研究人员以 Uox-KO 小鼠为模型展开研究，发现高尿酸血症小鼠血清氨基酸代谢改变，Ala 可介导 UA 对慢性肾衰竭（CRF）和血尿素氮（BUN）的影响，Ala 或可作为预防高尿酸血症相关肾病的靶点。
高尿酸血症如今已成为威胁人类健康的 “常客”，它就像一颗隐藏在身体里的定时炸弹，与多种疾病的发生发展紧密相关，尤其是肾脏疾病。目前，尿酸（UA）浓度与肾脏疾病之间存在双向因果关系，但具体的作用机制却像一团迷雾，让人捉摸不透。同时，虽然已有研究发现氨基酸浓度和肾脏疾病存在关联，高尿酸血症也会引起血清氨基酸的变化，可氨基酸代谢在尿酸诱导或加重肾脏疾病的过程中，究竟是起到因果作用还是中介作用，依旧是个未解之谜。在这样的背景下，为了深入了解 UA、循环氨基酸与肾脏疾病之间的因果关系，来自海军军医大学等机构的研究人员开展了一系列研究，相关成果发表在《Amino Acids》杂志上。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：一是利用 Uox 基因缺陷（Uox-KO）小鼠构建高尿酸血症模型；二是运用靶向氨基酸组学技术分析血清氨基酸变化；三是借助孟德尔随机化（MR）分析探究尿酸、氨基酸和肾脏疾病之间的因果关系，其中 MR 分析的数据来源于多个全基因组关联研究（GWAS）数据库。
下面来看看具体的研究结果：
- 高尿酸血症导致肾脏损伤：研究人员将 Uox-KO 小鼠与野生型（WT）小鼠进行对比。结果发现，Uox-KO 小鼠的血清 UA、血尿素氮（BUN）和肌酐（CREA）水平显著升高，肾脏形态出现明显损伤，如表面不光滑、结构破坏、肿胀并伴有多囊性变化和结石形成。对肾脏组织进行染色分析，发现肾小球萎缩、肾小管扩张以及肾组织广泛纤维化。这表明高尿酸血症会对小鼠肾脏造成严重损害。
- 高尿酸血症相关的氨基酸稳态改变：通过对小鼠血清进行靶向氨基酸分析，主成分分析（PCA）和正交偏最小二乘法判别分析（OPLS-DA）结果显示，WT 组和 Uox-KO 组的氨基酸谱存在显著差异，且模型未出现过拟合。进一步分析发现，有 7 种氨基酸（Glu、Asp、Cys、Gly、Ala、Leu、Ile）在两组间表达差异显著。对这些差异氨基酸进行代谢通路分析和富集分析，发现它们主要富集在 “谷胱甘肽代谢”“丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢”“精氨酸生物合成” 等代谢通路中，这些通路可能与高尿酸血症血清代谢的病理机制密切相关。
- 孟德尔随机化分析：
- 尿酸水平、氨基酸介质与肾脏疾病结局的整体关系：利用 IVW 方法进行分析，发现遗传预测的 UA 降低与 7 种结局中的 4 种显著相关。同时，遗传预测的 UA 与慢性肾衰竭（CRF）、BUN 呈正相关，与估算的肾小球滤过率（eGFRcr和 eGFRcys）呈负相关。此外，还发现 7 种氨基酸与 UA 存在因果关系，其中 UA 与 Ala、Ile、Leu、Val 呈正相关，与 Asn、Gln、Met 呈负相关。
- 介质对结局的影响：对 7 种氨基酸介质与 4 种选定结局的因果关系进行评估，发现遗传预测的 Ala 与 BUN、CRF 呈正相关，遗传预测的 Gln 与 BUN 呈负相关。进一步分析发现，只有 Ala 和 Gln 满足后续分析的条件。
- 每种介质对结局的影响和中介作用：在调整 UA 后，发现 Ala 与 BUN、CRF 仍呈正相关，而 Gln 与 BUN 不再有因果关系。最终确定 Ala 是 UA 对 CRF 和 BUN 影响的中介因素，Ala 在 UA 与 CRF、BUN 之间分别具有 4.54% 和 14.43% 的中介比例。
综合研究结论和讨论部分，该研究表明高尿酸血症会导致肾脏损伤和氨基酸代谢紊乱。关键差异氨基酸代谢物，如 Ala、Ile、Leu 等，可能在 UA 的病理生理过程中发挥重要作用。MR 研究证实高尿酸血症是 CRF、BUN、eGFRcr和 eGFRcys异常的风险因素，并且明确了 Ala 在高尿酸血症对 CRF 和 BUN 影响中的中介作用。这一研究为深入理解高尿酸血症与肾脏疾病的关系提供了新的视角，Ala 有望成为预防和治疗高尿酸血症相关肾脏疾病的潜在靶点，为临床防治提供了重要的理论依据。不过，该研究也存在一些局限性，例如动物模型与人类存在差异、数据库样本种族单一、分析存在异质性和多效性等。未来还需要进一步的研究来验证这些发现，并探索更多潜在的治疗靶点和干预措施。
