摘要
癌症、昼夜节律和衰老之间的复杂关系，对理解肿瘤发生和癌症进展机制至关重要。衰老作为癌症的主要风险因素，与昼夜节律紊乱均与肿瘤的发生发展密切相关，且衰老会破坏昼夜节律，加速癌症发展。然而，目前对这些过程之间的具体相互作用及其对癌症的综合影响研究不足。在这篇综述中，研究人员系统探讨了昼夜节律的生理机制及其对癌症发展的影响，分析了核心昼夜节律基因对肿瘤风险和预后的作用，强调了癌症和衰老的共同特征，如基因组不稳定、细胞衰老和慢性炎症等。此外，研究人员还研究了昼夜节律与衰老之间的相互作用，及其对肿瘤发生、增殖、凋亡、细胞代谢和基因组稳定性的影响。通过阐明衰老、昼夜节律和癌症之间的共同途径，为癌症的病理生理学提供新见解，并确定潜在的治疗策略。研究人员提出，针对癌症特征的昼夜节律调节可能为新的治疗方法（如时辰疗法和抗衰老干预措施）铺平道路，为癌症的临床治疗带来重要益处。
引言
癌症、昼夜节律和衰老这三个生物学过程与健康和疾病紧密相连，看似相互独立，实则存在复杂的相互作用。衰老作为各类癌症的首要风险因素，与癌症发病率的上升密切相关。有研究显示，排除其他客观因素和竞争性死亡原因，75 岁时患癌的累积风险高达 21.4%，前列腺癌的潜在发病率也颇高。从机制上看，衰老和癌症共享许多特征，如基因组不稳定、表观遗传改变、慢性炎症和细胞衰老等。
昼夜节律是生物体中约 24 小时的生理周期，调控着睡眠 - 觉醒周期、激素释放、新陈代谢和细胞增殖等多种生理过程。昼夜节律紊乱与多种癌症的发生和发展相关，如慢性睡眠剥夺、失眠和轮班工作会增加患癌风险，国际癌症研究机构已将昼夜节律紊乱列为可能的人类致癌物。其机制在于，昼夜节律蛋白与癌症相关通路的分子相互作用，调节众多基因的表达，影响细胞的关键过程。
衰老与昼夜节律之间也存在复杂关系。衰老会降低昼夜节律的弹性，导致睡眠 - 觉醒周期紊乱、外周组织昼夜节律同步能力下降等；而昼夜节律功能障碍又会通过增加氧化应激，加速衰老过程，引发一系列年龄相关的健康问题。许多衰老和癌症的特征，都直接或间接受昼夜节律的影响。因此，文章对三者之间的共同特征、机制以及相互作用展开综述。
昼夜节律的生理机制
一个功能正常的昼夜节律钟具有三个关键特征：基因表达或蛋白质产生呈现约 24 小时的节律振荡模式；受外界环境刺激（如光、温度和进食周期等 “zeitgeber”）的影响而同步；在外界刺激去除后仍能维持振荡节律。
在分子层面，昼夜节律通过转录 - 翻译反馈环（TTFL）调节各种生化、生理和行为过程。核心时钟基因包括脑和肌肉芳香烃受体核转位蛋白样 1（BMAL1）、昼夜运动输出周期蛋白（CLOCK）、周期蛋白（PERs）、隐花色素（CRYs）、核受体亚家族 1 D 组成员（NR1D1/2）和视黄酸相关的孤儿受体（RORαβ?）等。这些转录因子相互作用，形成反馈环以维持昼夜节律。
CLOCK 和 BMAL1 形成异二聚体，结合到 PER 和 CRY 基因启动子的增强子或 “E - 盒” 序列（CACGTG）上，刺激转录。随后，PER 和 CRY 蛋白在细胞核中形成异二聚体，作为时钟的负性成分，抑制 CLOCK - BMAL1 的活性。抑制性 PER 和 CRY 蛋白的周转，会通过 E - 盒元件启动由 CLOCK 和 BMAL1 驱动的新周期。NR1D1/2 和 RORα/β/γ 在各种生理过程中发挥作用，它们参与另一个反馈环，控制 BMAL1 的昼夜转录。
昼夜节律与癌症
研究表明，昼夜节律基因的紊乱会增加多种癌症（如乳腺癌、结肠癌、肝细胞癌、黑色素瘤和卵巢癌等）的增殖、侵袭和迁移的可能性。研究人员通过比较肿瘤组织和正常组织中昼夜节律核心基因的表达水平，来探究昼夜节律紊乱与癌症之间的潜在联系。在这篇综述中，研究人员系统总结了 11 种昼夜节律核心基因在多种肿瘤中的表达情况，以及 10 种核心昼夜节律基因的单核苷酸多态性（SNPs）与各种肿瘤风险和预后的关系。
昼夜节律基因可影响癌症生物学的多个方面。在细胞周期调控中，许多控制细胞周期关键步骤的基因受昼夜节律影响，例如 c - MYC 和细胞周期蛋白 D1 通过 CLOCK/BMAL1 依赖的反式激活呈现昼夜表达周期，敲低 BMAL1/CLOCK 会导致细胞周期停滞在 G2/M 期，促进肿瘤细胞死亡。
在 DNA 损伤修复方面，昼夜节律对多种修复过程都有调节作用。核苷酸切除修复中的关键因子 XPA 受昼夜节律影响，CLOCK/BMAL1 激活 XPA，而 CRY/PER 抑制它；同时，昼夜节律还通过 BMAL1–CLOCK–H4Ac 轴调节双链断裂，促进同源重组。
癌症干细胞（CSCs）在肿瘤复发、转移、化疗耐药和死亡率中起关键作用。在胶质瘤、前列腺癌和乳腺癌等癌症中，昼夜节律基因的紊乱会影响 CSCs 的免疫反应、代谢和存活。例如，降低胶质瘤干细胞（GSCs）中 BMAL1 或 CLOCK 的表达可诱导细胞周期停滞和凋亡，而 PER2 过表达则能抑制 GSCs 的增殖、迁移和侵袭。
昼夜节律与衰老
随着人体衰老，视交叉上核（SCN）的神经元总数虽保持不变，但放电节律强度会降低，中央生物钟与外周时钟的同步性也会发生变化。核心昼夜节律基因及其下游调节基因的表达和节律受到破坏，可能在细胞、组织和机体水平影响衰老过程，包括免疫细胞衰老和免疫衰老等。
衰老还会导致个体的昼夜类型发生变化，睡眠起始和觉醒时间提前，睡眠模式更加碎片化，睡眠质量下降。同时，与昼夜节律相关的激素分泌也会改变，如褪黑素分泌减少，皮质醇节律的振幅降低且峰值提前。
从分子层面来看，衰老改变昼夜节律，而昼夜节律的变化又会加速衰老进程。褪黑素在衰老过程中具有保护作用，可对抗氧化应激、维持线粒体功能；糖皮质激素影响能量和脂质代谢、炎症和细胞增殖，随着年龄增长，代谢节律减弱，增加了患代谢性疾病的风险。此外，慢性低度炎症在衰老机体中逐渐激活，增加了患慢性疾病的风险。但也有研究表明，恢复昼夜节律可改善肌肉功能，延缓肌肉衰老。
衰老与癌症
衰老对癌症的发展和进展有着深远而复杂的影响，是癌症的关键风险因素之一，癌症的发病率随年龄增长显著增加。例如，1980 - 2000 年美国人口增长的同时，癌症年发病率大幅上升，且主要由 65 岁及以上患者的病例驱动。
衰老和癌症在多个方面具有相似的特征。在基因组稳定性方面，两者都存在基因组不稳定和突变的情况。随着年龄增长，DNA 损伤积累，修复机制效率下降，癌症则利用这种不稳定性，通过关键基因突变驱动细胞的恶性转化。例如，线粒体衍生的活性氧（ROS）可破坏微核结构，促进染色体破碎，进而推动癌症进展。
慢性炎症是衰老的特征之一，也在癌症的发生和发展中起重要作用。衰老相关的多种因素可导致慢性炎症，如基因组不稳定、表观遗传变化等，而炎症环境又能促进肿瘤细胞的增殖、转移和遗传不稳定。
衰老和癌症还存在多种表观遗传变化，如 DNA 甲基化模式的改变会影响肿瘤抑制基因的表达，染色质重塑异常也与癌症相关。非编码 RNA（ncRNAs）在衰老和癌症中也发挥着重要作用，通过调节关键通路影响细胞功能。
在代谢方面，衰老导致生物能量功能下降，NAD+水平降低，线粒体功能受损。而在癌症中，关键 NAD+酶的过表达与癌症进展和化疗耐药相关，线粒体损伤和功能障碍也促进了癌症的发展。
细胞衰老在衰老过程中起着关键作用，也参与肿瘤发生的各个阶段。在某些情况下，细胞衰老可作为肿瘤进展的屏障，但在特定条件下，如肿瘤抑制基因失活，衰老细胞可能会促进肿瘤的发展。例如，BRAF 突变引发的细胞衰老在黑色素瘤发展中起到阶段性作用，而 PTEN 或 IGFBP7 等蛋白的缺失可使良性肿瘤发展为恶性黑色素瘤。
衰老、昼夜节律和癌症之间的共同特征和机制
衰老、昼夜节律与肿瘤发生
肿瘤发生是一个复杂的过程，受多种因素影响。有研究表明，轮班工作与乳腺癌风险增加有关，其机制可能与端粒缩短有关。从事夜间轮班工作的人，端粒长度会受到影响，而端粒缩短与乳腺癌风险增加相关。
在动物实验中，研究人员发现昼夜节律紊乱会影响大鼠的寿命和肿瘤发展。持续光照会破坏大鼠的抗氧化酶水平，增加氧化应激，加速衰老和肿瘤发生。此外，昼夜节律反馈环中的不同成分对衰老和肿瘤的影响不同，如 PER2 和 CRY1/2 等负性调节因子的缺乏会增加肿瘤转化的易感性，而 BMAL1 和 CLOCK 等正性调节因子的缺乏则具有一定的抗肿瘤作用。
衰老、昼夜节律与肿瘤增殖和凋亡
癌症细胞的一个基本特征是能够持续增殖，而凋亡则是阻止癌症进展的内在屏障。衰老对肿瘤增殖信号的影响具有复杂性，细胞衰老既可以抑制肿瘤细胞增殖，也可能通过改变免疫调节等方式促进肿瘤生长。
昼夜节律对肿瘤增殖和凋亡的影响是多方面的。它调节细胞周期，使 DNA 复制在夜间更为活跃，从而限制细胞的无节制增殖。同时，昼夜节律还调节与癌症细胞增殖相关的激素分泌，如褪黑素可能具有抑制癌症发展的作用。此外，昼夜节律因子在凋亡调节中发挥着双重作用，如 PER2 可增强癌细胞对辐射诱导凋亡的敏感性，而 CLOCK 则抑制凋亡。
研究人员还发现了一些分子，如 MLN4924 和 M47，它们通过影响昼夜节律相关蛋白，调节肿瘤细胞的增殖、凋亡和衰老。MLN4924 通过稳定 RORα 和上调 BMAL1 抑制骨肉瘤细胞增殖，M47 则通过破坏 CRY1 增强某些癌细胞的凋亡，并延长 p53?/?小鼠的寿命。
衰老、昼夜节律与癌症中的基因组不稳定
基因组不稳定表现为 DNA 损伤、染色体不稳定等多种形式，与癌症和衰老密切相关。生物体进化出 DNA 损伤反应（DDR）来应对 DNA 损伤，但随着年龄增长，DDR 的效率会降低。
昼夜节律与 DDR 之间存在密切的相互作用。许多参与 DDR 的基因具有昼夜节律性表达，昼夜节律紊乱会导致 DDR 基因的失调，进而促进癌症的发生。例如，PER1 在 DNA 损伤时与共济失调毛细血管扩张突变（ATM）蛋白和检查点激酶（Chk）2 相互作用，影响 ATM 的活性；CRY1 和 CRY2 则分别调节 ATR 的活性。
BHLHE40 和细胞周期和凋亡调节因子 2（CCAR2）在连接衰老、昼夜节律和癌症中的基因组不稳定方面发挥着重要作用。BHLHE40 作为转录因子，既调节核心昼夜节律基因的表达，又与细胞衰老相关，其在不同癌症中的作用存在争议。CCAR2 参与 DNA 损伤修复、细胞衰老和昼夜节律调节等多个过程，通过与多种蛋白相互作用，影响细胞的生理功能。
细胞衰老、昼夜节律与癌症
细胞衰老表现为细胞永久生长停滞，其特征包括代谢和增殖能力下降、内部结构和功能恶化等。细胞衰老在癌症中具有双重作用，既能抑制肿瘤发展，也可能促进肿瘤进展。
研究发现，激活昼夜节律抑制因子可影响癌细胞的存活能力。例如，NR1D 的激动剂 SR9009 和 SR9011 能选择性诱导癌细胞和癌基因诱导的衰老细胞死亡，且对正常细胞无害。昼夜节律成分在肿瘤耐药和治疗诱导的衰老（TIS）中也发挥着独特作用。在膀胱癌中，对顺铂耐药的细胞在接受紫杉醇治疗时，会进入一种由 CRY1 积累导致的静止状态，敲低 CRY1 可恢复紫杉醇诱导的衰老。此外，免疫细胞衰老与肿瘤发生和进展密切相关，慢性昼夜节律紊乱会导致 NK 细胞衰老，削弱其免疫监视功能。
衰老、昼夜节律与癌症中的细胞代谢失调
衰老和癌症都与细胞代谢的改变有关，而昼夜节律系统可调节细胞内许多代谢途径，使细胞在不同时间具有不同的代谢特征。虽然衰老、昼夜节律和癌症中细胞代谢失调之间的相互作用机制尚未完全明确，但一些关键分子和途径在其中起着重要的介导作用。
AMP 激活的蛋白激酶（AMPK）和沉默调节蛋白（Sirtuins）是细胞对低能量状态的关键调节因子。AMPK 在细胞能量水平低时被激活，促进能量产生和抑制能量消耗过程；SIRT1 则依赖 NAD+发挥作用，参与基因调节、DNA 修复和代谢等过程。AMPK 和 SIRT1 之间形成正反馈环，共同调节细胞代谢和衰老。此外，SIRT1 与昼夜节律相关蛋白相互作用，影响昼夜节律的调节。
雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是细胞内的营养传感器，其活性在衰老过程中上调，与年龄相关的肥胖和癌症发展有关。mTOR 活性具有昼夜节律性，且与昼夜节律蛋白相互作用，影响蛋白质合成和细胞增殖。
胰岛素和胰岛素样生长因子 - 1（IGF - 1）信号轴在调节细胞生长、增殖和衰老中起重要作用。该信号通路与 mTOR 和 AMPK 等途径相互作用，形成复杂的调节网络。此外，氧化应激可通过影响 PI3K/AKT 信号通路，激活 BMAL1，从而影响昼夜节律和细胞代谢。
展望
昼夜节律调节衰老和癌症的复杂性
昼夜节律基因在基因调控网络中处于上游位置，通过核心 TTFL 和相关转录因子网络，影响包括细胞衰老相关基因在内的数千个基因的表达。这些基因在不同组织和器官中呈现 24 小时的表达周期，受表观遗传和非编码 RNA 的调控，协调生物体的生理功能以适应外界环境的昼夜变化。
在肿瘤状态下，昼夜节律基因通过多种机制影响癌症的发展和进展。然而，其对肿瘤发展的调节是多方面的，即使两个基因对细胞衰老可能有相反的影响，也不意味着它们在特定肿瘤中具有相反的肿瘤学作用。例如，BMAL1 在维持基因组稳定性和抑制细胞衰老方面发挥重要作用，但在乳腺癌中，它也可能通过激活 NF - κB 信号通路促进癌细胞的侵袭和转移。CRY2 对细胞衰老的作用也较为复杂，其可能通过抑制 ATF4 促进细胞衰老，也可能通过抑制 p53 抑制细胞衰老，具体作用取决于生物环境和疾病阶段，但目前直接证据仍有限。
此外，昼夜节律可能是癌症和衰老过程中的重要中介因素。随着年龄增长，昼夜节律的紊乱会导致激素分泌模式改变，如褪黑素减少、皮质醇节律失调和 IGF - 1 信号通路受损等，这些变化会加速细胞衰老和组织功能衰退，引发慢性炎症反应，削弱免疫系统，为肿瘤的发展和进展创造有利环境。未来研究这些机制，有助于开发基于昼夜节律的干预措施，延缓衰老并降低癌症发病率。
关注癌症和衰老的特征
虽然许多流行病学研究表明昼夜节律、衰老和癌症之间存在关联，但潜在的分子机制仍不明确。目前的研究主要集中在细胞衰老、细胞代谢和基因组不稳定等方面，而癌症和衰老还有许多其他重要特征未得到足够关注。
肿瘤促进炎症是癌症的一个重要特征，肿瘤微环境中的慢性炎症可促进癌细胞增殖、血管生成和组织重塑。临床上，针对肿瘤微环境中的炎症成分进行治疗是一种有前景的策略，如使用抗炎药物、细胞因子抑制剂等，同时炎症相关的生物标志物也可用于预测治疗反应和指导个性化治疗。随着年龄增长，免疫系统发生变化，免疫衰老导致炎症通路慢性激活，而昼夜节律对免疫系统的节律性调节可能影响炎症的发生和严重程度。
近年来，多态性微生物组受到越来越多的关注。随着年龄增长，微生物组发生变化，与免疫功能下降、代谢改变和慢性疾病的发生相关。昼夜节律影响肠道微生物群的组成和功能，而肠道微生物群又反过来影响昼夜节律。肿瘤与微生物组之间也存在复杂的关系，微生物组可影响肿瘤的发生、发展和治疗反应。例如，前列腺癌中，特定的微生物组与免疫治疗联合使用可提高生存率和减轻肿瘤负担。未来研究微生物组对衰老、昼夜节律和肿瘤的影响机制，将为相关疾病的预防和治疗提供新的思路。
时辰疗法：临床实践的关键
时辰疗法是根据人体昼夜节律合理安排药物给药时间的治疗方法，有望优化癌症治疗效果并减少副作用。癌细胞和正常细胞的昼夜节律存在差异，这为时辰疗法提供了理论基础。通过在癌细胞最脆弱、正常细胞修复能力最强的时间进行治疗，可以提高治疗效果并降低对正常细胞的损害。
时辰疗法的分子机制与昼夜节律对细胞周期、DNA 修复、凋亡和代谢等过程的调节密切相关。例如，核心时钟基因调节细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）及其抑制剂的表达，使肿瘤细胞在特定时间对 DNA 损伤剂更为敏感。研究表明，在 DNA 修复基因表达高峰时给予化疗药物奥沙利铂，可减少对健康组织的损伤，同时增加对癌细胞的毒性。此外，治疗时间还会影响癌细胞的凋亡途径和 DNA 修复机制，通过调节这些过程中的关键蛋白（如 p53、BAX、BCL - 2 和 ATM 等）的表达来实现<。另外，昼夜节律还调节药物代谢酶的表达，影响化疗药物的药代动力学，合理安排化疗时间可最大化抗癌效果并减少对健康细胞的伤害。
近年来，时辰放疗、时辰免疫治疗和时辰靶向治疗等相关研究也在逐步开展。例如，研究发现肿瘤浸润淋巴细胞的数量和质量具有昼夜节律性，夜间进行嵌合抗原受体 T（CAR T）细胞疗法和抗 PD - 1 疗法效果更好；髓样来源的抑制细胞（MDSCs）也具有昼夜节律依赖性，根据其节律给予 PD - L1 抑制剂可提高抗癌效果。睡眠障碍会破坏昼夜节律，影响癌症发展，而补充内源性昼夜节律相关激素 β - 内啡肽可能是一种有效的抗癌策略。未来，进一步研究昼夜节律干预的分子机制，将其应用于其他年龄相关疾病，并根据患者个体的昼夜节律特征制定个性化的时辰疗法，有望提高患者的治疗效果。
靶向衰老：新兴的癌症疗法和未来方向
随着对衰老影响肿瘤发生和进展机制的深入理解，利用和干预衰老成为癌症治疗的新领域。免疫衰老指免疫系统随年龄增长逐渐衰退，导致老年人易感染、患癌和出现自身免疫疾病，疫苗效果也会降低。研究表明，年龄相关的 T 细胞失调会影响肿瘤控制和免疫治疗效果，靶向和逆转免疫衰老可能是一种有效的治疗策略。
在抗衰老和抗癌治疗中，衰老细胞裂解药物和衰老细胞表型调控药物是两个关键研究方向。衰老细胞裂解药物通过诱导衰老细胞凋亡来选择性清除衰老细胞；衰老细胞表型调控药物则通过改变或调节衰老细胞的表型，减少其有害影响。未来，将抗衰老药物与时辰疗法相结合，可能是优化癌症治疗的有前景的方向。这需要开展药代动力学研究，了解这些药物在不同时间的吸收、分布、代谢和排泄特征，同时结合纳米技术，实现精准的药物递送，提高治疗效果并减少副作用。此外，通过监测衰老和药物反应相关的生物标志物，如 p16、p21、IL - 6 和 TNF - α 等，可确定最佳的药物给药时间，实现个性化治疗。
近年来，对细胞逃离衰老现象的研究受到越来越多的关注。细胞逃离衰老指某些细胞通过基因突变、表观遗传改变、端粒酶重新激活或受衰老相关分泌表型（SASP）影响等机制，绕过永久性细胞周期停滞状态。这一过程在癌症发生和进展中具有复杂的影响，例如化疗诱导的衰老细胞可能会增强干性，逃离衰老的细胞具有更高的克隆形成能力和肿瘤起始能力。此外，衰老细胞分泌的外泌体在肿瘤微环境中发挥重要作用，其中的 SASP 因子可促进癌细胞增殖。未来，开发针对衰老细胞释放外泌体的疗法，阻断 SASP 因子的传播，可能有助于抑制肿瘤进展。同时，研究衰老细胞的异质性，开发更可靠、敏感和特异的衰老细胞识别方法，对于深入理解细胞衰老机制和相关疾病的治疗至关重要。目前，单 - 细胞测序等技术已用于研究衰老细胞的异质性，有机纳米探针和新型荧光染料等也在衰老细胞检测中展现出重要潜力。
昼夜节律相关生物标志物的开发和验证：新机遇
识别与昼夜节律相关的新型生物标志物，对于衰老相关疾病和癌症的早期检测、预后评估和监测具有重要意义。利用基因组学、蛋白质组学和代谢组学等先进技术，研究人员可以发现与昼夜节律、衰老和肿瘤发生相关的生物标志物。这些生物标志物有望实现更准确的疾病诊断、风险分层和治疗反应预测。例如，昼夜节律时钟相关基因的表达谱在非小细胞肺癌和早期肺腺癌中具有预后意义，昼夜节律基因的遗传变异与前列腺癌的进展相关。
此外，生活方式干预也是促进健康衰老和预防癌症的重要手段。保持规律的睡眠 - 觉醒周期、进行日常体育活动和遵循均衡的营养计划等生活方式，与昼夜节律相协调，有助于优化昼夜节律的一致性，减轻昼夜节律紊乱的不良影响，促进整体健康，降低衰老相关疾病和癌症的风险，改善长期健康结果。
结论
在这篇综述中，研究人员首先阐述了昼夜节律的生理基础，以及其对肿瘤发生和扩散的影响。接着探讨了衰老与昼夜节律之间可能的过程和关系，重点分析了癌症和衰老共有的特征，如细胞衰老、慢性炎症、表观遗传变化和基因组不稳定等。然后，对癌症、衰老和昼夜节律之间的共同特征和相互作用进行了深入分析，包括肿瘤发生、凋亡和肿瘤生长、基因组不稳定、细胞衰老和细胞代谢等方面。最后，研究人员对将当前研究成果转化为临床实践提出了见解，重点关注时辰疗法和抗衰老治疗，涉及免疫治疗、衰老细胞检测和前沿纳米载体递送系统的整合。
