WTAP/m6A 调控 PHF19 加速 t (8;21) 急性髓系白血病进展及潜在治疗新靶点

为探究 WTAP 的底物与调控机制，研究人员开展相关研究，发现其通过调控 PHF19 影响白血病进展，为 t (8;21) AML 治疗提供新靶点。

　　Wilms’肿瘤 1 相关蛋白（WTAP）是一种关键的 N⁶- 甲基腺苷（m⁶A）甲基转移酶，在缺氧诱导因子 1α 介导的转录激活作用下，于 t (8;21) 急性髓系白血病（AML）中呈现上调状态，它通过在转录组范围内进行 m⁶A 修饰，推动白血病的发生发展。然而，WTAP 的特定底物和内在调控机制尚不明确。在此项研究中，有证据表明，PHD 指蛋白 19（PHF19）的过表达受到 WTAP 介导的 m⁶A 修饰调控，并且能够通过改变染色质可及性促进细胞周期进程。同时，在 t (8;21) AML 患者中，PHF19 和 WTAP 的高表达意味着预后较差。此外，抑制 PHF19 的表达在体外和体内实验中均显著抑制了 t (8;21) AML 细胞的生长。从机制层面来看，WTAP 能够与 PHF19 信使核糖核酸（mRNA）3'- 非翻译区的 m⁶A 位点结合，增强其稳定性，进而上调 PHF19 的表达。相反，抑制 WTAP 会降低 PHF19 转录本上的 m⁶A 修饰水平，导致其稳定性下降。敲低 PHF19 会促使 H3K27 三甲基化缺失，染色质可及性增强，最终使得参与细胞周期和 DNA 损伤检查点的基因表达上调。因此，WTAP/m⁶A 依赖的 PHF19 上调通过协调 m⁶A 修饰和组蛋白甲基化加速白血病进展，这也确立了其作为 t (8;21) AML 新型治疗靶点的地位。