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为探究新加坡人群中 Alport 综合征（AS）致病基因变异情况，研究人员分析相关数据，发现 AD-AS 更常见于华人，这对公共卫生等有重要意义。
在人体的微观世界里，基因就像一个个精密的 “小工匠”，掌控着身体的各种机能。然而，当这些 “小工匠” 出现问题时，疾病便可能乘虚而入。Alport 综合征（Alport syndrome，AS）就是这样一种由基因缺陷引发的单基因肾病，它与 COL4A3、COL4A4 和 COL4A5 基因密切相关，这些基因编码的胶原蛋白 IVα3、α4 和 α5 链出现异常，会导致肾小球基底膜等结构受损，进而引发肾脏疾病，还可能累及听力、视力等多个器官。
以往，人们认为 AS 是一种罕见的遗传疾病，但随着研究的深入，发现其实际患病率可能被低估。而且，之前的研究大多缺乏对亚洲人群的充分关注，亚洲人在全球人口中占比近 60%，但在相关基因组数据库中的占比却很低。不同种族人群中，Alport 基因变异的频率差异很大，这使得研究特定地区、特定种族人群中的 AS 致病基因变异情况变得尤为重要。新加坡，作为一个多民族融合的国家，其人口主要源于中国、印度和其他亚洲地区的移民，研究这里的人群基因组，能为了解亚洲人群的遗传多样性提供重要线索。基于此，为了更准确地估计新加坡人群中携带能导致 AS 的致病基因变异的流行率，并按血统分层分析，来自新加坡国立大学、墨尔本大学等多个机构的研究人员开展了这项研究，相关成果发表在《Scientific Reports》上。
研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：
- 基因组测序：对 10,323 名新加坡人进行全基因组测序，测序深度为 15x 或 30x，之后经过联合变异检测和质量控制，再通过亲属关系分析筛选，最终得到 9,051 个无亲属关系个体的基因组数据用于后续分析。
- 变异分类与筛选：将 COL4A3 - COL4A5 基因变异与参考基因组比对，根据变异位置和类型进行分类。依据 ACMG/AMP 指南等标准，对变异进行筛选和分类，仅保留致病和可能致病的变异用于计算患病率。
- 数据统计分析：计算 Minor allele frequency（MAF，次要等位基因频率）和人群患病率，并使用 SPSS 软件进行统计分析，通过双侧 Fisher 精确检验比较不同人群的等位基因频率差异。
下面来看具体的研究结果：
- 基因变异情况：在 9,770 个经过质量控制的基因组中，研究人员共发现了 28,968 个 COL4A3、COL4A4 和 COL4A5 基因的变异，其中大部分为内含子变异。这些变异包括单核苷酸变异（SNVs）、插入缺失（indels）等多种类型。
- 致病性变异分析：研究鉴定出 44 个致病或可能致病的变异，其中 COL4A3 基因有 19 个，COL4A4 基因有 22 个，COL4A5 基因有 3 个 。非同义错义变异占比最多，且多数导致甘氨酸替代。
- 人群患病率：研究发现，在 9,051 名个体中，有 60 人携带 COL4A3、COL4A4 和 COL4A5 基因的致病性变异，总体患病率约为 1/150。其中，携带能导致常染色体显性 Alport 综合征（AD - AS）变异的个体估计患病率为 1/165，携带能导致 X 连锁 Alport 综合征（XL - AS）变异的个体估计患病率为 1/2,262 。
- 种族分布差异：按种族分层后，华人、印度人和马来人的患病率分别为 0.808%（44/5,443）、0.572%（11/1,922）和 0.297%（5/1,686）。华人的患病率是马来人的 2.7 倍，且多数致病性变异仅在特定种族中出现。
- 高致病性评分的意义未明变异：研究还发现了 5 个 COL4A3 基因和 1 个 COL4A4 基因的变异，其致病性评分较高但意义未明，后续可能需要更多证据来重新分类。
研究结论与讨论部分指出，该研究首次在亚洲人群中分析了特定种族的 AS 患病率，发现新加坡携带 AS 致病基因变异的个体在华人中更为常见。虽然研究的患病率略低于之前基于 gnomAD 数据库的报道，但这可能与研究中更严格的变异筛选标准有关。同时，研究也存在一些局限性，如缺乏研究对象的临床和家族详细信息，可能导致部分变异分类错误；研究队列未包含晚期慢性肾病患者，且测序技术无法检测某些类型的变异，可能低估了真实患病率。
尽管如此，这项研究仍具有重要意义。它为亚洲人群中 AS 的变异情况提供了新的见解，有助于了解 AS 在不同种族中的分布差异。从公共卫生角度看，了解携带致病基因变异个体的人群患病率，能为针对遗传风险个体的健康预防策略提供方向。而且，这一研究成果对新加坡全国范围内肾脏科遗传检测的临床实施具有指导意义，能助力资源分配和遗传咨询工作，为减少慢性肾病的发生提供重要依据。
