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为探究高脂饮食（HFD）对小鼠肾脏 S - 酰化蛋白质组的影响，研究发现 HFD 致肾脏蛋白低酰化，或影响近端小管蛋白重吸收。
高脂饮食与肾脏健康的 “纠葛”：一项关键研究解读
在当今社会，人们的饮食结构发生了巨大变化，高脂食物越来越多地出现在餐桌上。然而，过量的脂肪摄入却给身体健康带来了诸多隐患，其中肾脏健康受到的影响尤为值得关注。慢性肾脏病（CKD）作为一种肾功能逐渐恶化的疾病，全球患病率高达 8 - 16%，且呈上升趋势，而糖尿病肾病已成为其主要病因。大量研究表明，过多的脂质会导致胰岛素抵抗、血糖升高，进而引发 2 型糖尿病，同时非酯化脂肪酸对肾脏细胞具有毒性，直接参与肾脏损伤。虽然降低血糖和血脂有助于间接管理肾脏初期损伤，但目前对于脂质诱导肾脏损伤的分子和生化变化了解有限，迫切需要寻找新的药物靶点来预防损伤或阻止其发展为 CKD。
在这样的背景下，来自瑞士苏黎世大学医院等机构的研究人员开展了一项重要研究，相关成果发表在《Scientific Reports》上。该研究聚焦于高脂饮食（HFD）对小鼠肾脏 S - 酰化蛋白质组的影响，旨在揭示可能导致脂质诱导肾毒性的生化变化，为预防和治疗相关肾脏疾病提供新的思路。
研究人员采用了多种关键技术方法。在动物实验方面，选取 12 周龄雌性 C57/BJ 小鼠，随机分为正常饮食（CD）组和高脂饮食（HFD）组，持续喂养 19 周，期间监测各项代谢指标。在分子检测技术上，运用质谱（MS）分析对总蛋白和酰基树脂辅助捕获（RAC）的蛋白质进行分析，以确定 S - 酰化蛋白质的变化；通过脂质组学分析肾脏脂质水平；利用蛋白质印迹法（Western blotting）检测蛋白表达水平；采用体外 S - 酰化抑制实验，使用 2 - 溴棕榈酸酯（2 - BP）处理细胞，探究 S - 酰化对 megalin 蛋白的影响。
研究结果
- 高脂饮食导致小鼠出现代谢异常和蛋白尿：经过 19 周的高脂饮食干预，虽然 HFD 组小鼠体重仅有轻微增加，但空腹血糖水平和尿白蛋白排泄显著高于 CD 组，而胱抑素 C、血清肌酐及估算的肾小球滤过率（eGFR）在两组间无明显差异，这表明 HFD 组小鼠近端小管存在蛋白质重吸收缺陷。
- HFD 小鼠肾脏蛋白呈低酰化状态：通过 MS 分析，研究人员共鉴定出 3246 种 S - 酰化蛋白，发现 HFD 组肾脏蛋白的 S - 酰化程度低于 CD 组，且 S - 酰化变化在肾小球、近端小管、亨利氏襻和集合系统中均有分布。
- HFD 抑制 Acsf2 表达并影响脂质代谢：对 S - 酰化相关酶的总表达水平进行检测，发现 HFD 组中 Zdhhc9 和 Zdhhc17 等 S - 酰基转移酶表达上调，Apt1 和 Apt2 等酰基蛋白硫酯酶表达下调，同时肾小管细胞中高表达的酰基辅酶 A 合成酶 Acsf2 在 HFD 组显著受抑制。脂质组学分析显示，HFD 组肾脏中多种脂质水平下降，尤其是含有共轭棕榈酸的饱和和单不饱和神经酰胺（Cer）、鞘磷脂（SM）以及 C16:0 溶血磷脂（LPs）。
- S - 酰化影响 megalin 蛋白表达：疾病富集分析和基因本体（GO）富集分析表明，细胞内分选机制和囊泡介导的运输是 S - 酰化机制的主要靶点。megalin 作为近端小管液中蛋白质重吸收的关键受体，在 HFD 小鼠肾脏中，其总蛋白和 S - 酰化形式的水平均显著降低。体外实验进一步证实，S - 酰化抑制剂 2 - BP 可降低 megalin 蛋白水平，减少 HEK293 细胞对 [3H] 庆大霉素（megalin 的底物）的结合。
研究结论与讨论
该研究表明，在 HFD 诱导的白蛋白尿小鼠模型中，肾脏损伤早期 S - 酰化机制被诱导，可能是一种保护尝试，但随着损伤加重，S - 酰化受到抑制，可能促使肾功能进行性不可逆丧失。HFD 抑制 Acsf2 表达，导致肾脏中长链脂肪酸相关脂质分子水平下降，进而引起肾脏蛋白低酰化，尽管 Zdhhc 和 Apt 蛋白水平分别有所诱导和抑制。S - 酰化对 megalin 蛋白表达有重要影响，HFD 小鼠肾脏中 megalin 蛋白水平降低，可能是由于 S - 酰化受损影响了其降解，不过这一假设还需进一步研究证实。
蛋白质 uria 与 CKD 进展密切相关，LRP2 基因（编码 megalin）多态性与 CKD 风险增加有关。基于此，研究人员推测重新激活 S - 酰化机制有望成为减少蛋白尿的潜在药物靶点，补充长链脂肪酸或许能增加酰基辅酶 A 的可用性和 megalin 的 S - 酰化，从而减少蛋白质流失。
这项研究为深入理解脂质诱导的肾毒性提供了重要依据，揭示了 S - 酰化在肾脏损伤中的关键作用，为开发针对 CKD 的新型治疗策略开辟了新方向，对肾脏疾病的预防和治疗具有重要的理论和实践意义。
