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为探究心肌缺血再灌注（I/R）损伤中细胞死亡机制，研究人员分析多种细胞死亡形式，发现其相互关联，为治疗提供新方向。
心肌缺血再灌注损伤研究：解锁细胞死亡密码，探寻心脏保护新径
在人体的 “生命引擎”—— 心脏的健康维护中，心肌缺血再灌注（I/R）损伤是一个棘手的难题。心肌缺血再灌注损伤常发生于冠心病患者身上，当心脏组织因缺血受损后恢复血流时，本以为是 “及时雨” 的血液灌注，却如同 “双刃剑”，在恢复组织氧气和营养供应的同时，引发了一系列复杂反应，导致心肌细胞死亡，严重损害心脏功能，影响患者预后。
以往，人们对心肌 I/R 损伤中细胞死亡的认识较为局限，认为各种细胞死亡形式相互独立。但随着研究的深入，发现凋亡（Apoptosis）、坏死性凋亡（Necroptosis）、自噬（Autophagy）、焦亡（Pyroptosis）和铁死亡（Ferroptosis）等多种细胞死亡方式在心肌 I/R 损伤过程中并非孤立存在，它们之间存在着复杂的相互作用，共同影响着心肌损伤的程度。然而，这些复杂的机制尚未完全明晰，严重阻碍了针对性治疗策略的开发。
为了攻克这一难题，哈尔滨医科大学附属第二医院、黑龙江中医药大学等机构的研究人员展开了深入研究。他们聚焦于心肌 I/R 损伤中不同类型细胞死亡的分子机制、调控模式以及它们之间的相互作用，旨在揭示这一复杂过程的内在奥秘，为心肌保护提供新的干预靶点，改善冠心病患者的预后。该研究成果发表在《Cell Death Discovery》杂志上。
在研究方法上，研究人员主要通过构建多种细胞和动物模型，如心肌细胞缺氧复氧模型、大鼠心肌 I/R 损伤模型等，模拟心肌缺血再灌注的病理过程。利用 Western blot、免疫荧光、qPCR 等技术，检测细胞死亡相关蛋白的表达水平、基因转录情况，以此分析不同细胞死亡途径的激活情况以及相关信号通路的变化，从而深入探究心肌 I/R 损伤中细胞死亡的机制。
在凋亡方面，研究发现，心肌缺血时凋亡进程较为缓慢，但进入再灌注阶段，氧化应激加剧、炎症反应增强以及线粒体损伤，激活了死亡受体，如肿瘤坏死因子受体（TNF-R）和 Fas 等，进而触发外源性和内源性凋亡途径。像核因子 -κB（NF-κB）/ 肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）通路在其中发挥着关键作用，激活的 NF-κB 可增强 TNF-α 的转录，形成正反馈，加剧炎症反应并诱导凋亡。抑制细胞色素 c 的释放或阻断 caspase-3、8 等关键蛋白酶的活性，能够有效减少心肌细胞凋亡，减轻 I/R 损伤。
坏死性凋亡通常发生在再灌注后期，大量炎症因子如 TNF-α 的产生激活受体相互作用蛋白激酶 1（RIPK1），RIPK1 与 RIPK3、混合谱系激酶结构域样蛋白（MLKL）相互作用，使 MLKL 磷酸化并转位到细胞膜，导致细胞膜损伤。同时，线粒体通透性转换孔（MPTP）持续开放，释放相关物质，促进坏死性凋亡的发展。不过，该通路在心肌 I/R 损伤中存在非保守行为，抑制 RIPK3 或与线粒体相关的蛋白，如动力相关蛋白 1（Drp1）等，可减轻心肌细胞坏死性凋亡。
自噬在心肌缺血期，因细胞内能量代谢失衡和代谢废物积累而被激活，发挥清除受损细胞器和蛋白的作用。但在再灌注期，自噬变成了 “双刃剑”，适度自噬具有保护作用，过度自噬则加速细胞死亡。激活 AMP 激活蛋白激酶（AMPK）/ 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路可增加自噬，保护心肌细胞；而磷脂酰肌醇 - 3 - 激酶（PI3K）/ 蛋白激酶 B（AKT）通路则可抑制过度自噬，改善心脏功能。此外，自噬与其他细胞死亡方式密切相关，轻度损伤时抑制凋亡，严重损伤时则可能促进凋亡。
焦亡在再灌注早期启动，通过经典的 caspase-1 依赖途径和非经典的 caspase-4/5/11 依赖途径诱导细胞死亡。炎症反应导致细胞内活性氧（ROS）水平升高，激活 NOD 样受体家族吡咯结构域蛋白 3（NLRP3）炎性小体，进而激活 caspase-1，引发焦亡。抑制 NLRP3 等关键蛋白或相关信号通路，如 Toll 样受体 4（TLR4）/ 髓样分化初级反应蛋白 88（MyD88）/NF-κB/NLRP3 通路，能够减轻焦亡和心肌 I/R 损伤。
铁死亡是心肌 I/R 损伤后期的主要细胞死亡形式，其机制涉及铁积累、脂质过氧化和抗氧化系统功能障碍。再灌注时，ROS 爆发破坏抗氧化系统，促进脂质过氧化，铁离子参与芬顿反应，推动铁死亡进程。抑制铁死亡相关酶，如酰基辅酶 A 合成酶长链家族成员 4（ACSL4），或调节抗氧化系统，如通过核因子 E2 相关因子 2（Nrf2）通路增强细胞对铁死亡的抵抗能力，可减轻心肌损伤。
研究结论和讨论部分指出，不同形式的细胞死亡之间存在复杂的相互联系。例如，caspase-8 可调节凋亡和坏死性凋亡，Beclin1 与 Bcl-2 的相互作用影响自噬和凋亡，caspase-3 参与凋亡和焦亡等。针对多个细胞死亡途径的联合治疗，如同时抑制坏死性凋亡和铁死亡，或抑制坏死性凋亡和凋亡，能够更有效地减轻心肌 I/R 损伤，改善心脏功能。一些关键分子，如 Drp1、AMPK、Beclin1、GPX4 等，在多种细胞死亡途径中发挥重要作用，有望成为治疗心肌 I/R 损伤的潜在靶点。
这项研究全面揭示了心肌 I/R 损伤中不同细胞死亡类型的机制和相互作用，为深入理解心肌 I/R 损伤的病理过程提供了理论依据，为开发新型心肌保护策略指明了方向。但不同患者心肌 I/R 损伤中细胞死亡的调控机制可能存在差异，未来还需进一步探索更多连接多种细胞死亡的分子，建立精确的相互作用网络，以实现更精准的个性化治疗，为心肌 I/R 损伤患者带来更多希望。
