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研究人员为解决小鼠端粒与人差异问题，开展人源化 Tert 等位基因研究，成功构建类人端粒小鼠模型，意义重大。
# 具有类人端粒的小鼠模型：衰老与癌症研究的新钥匙
在微观的生命世界里，端粒（Telomeres）如同染色体末端的 “保护帽”，默默守护着基因组的稳定。它由重复的 DNA 序列组成，能够防止染色体末端遭受 DNA 损伤，维持细胞的正常功能。端粒的长短和稳定性，与许多人类疾病的发生发展紧密相连，比如和年龄相关的各类病症，还有令人谈之色变的癌症。
一直以来，实验室小鼠都是研究人类衰老和相关疾病病理机制的 “得力助手”。然而，小鼠和人类之间在端粒长度以及调控方式上存在着巨大差异。以常见的 C57BL/6J 小鼠为例，它们的端粒长度是人类的五倍，而且端粒酶（Telomerase，一种能够补充端粒长度的核糖核蛋白复合物，含有逆转录酶 TERT）在大多数成年组织中都广泛且持续地活跃着；反观人类，端粒酶仅在胎儿早期发育时活性较高，在成年后的多数组织中，其活性都受到了严格限制。这些差异就像一道道难以跨越的鸿沟，极大地限制了利用小鼠研究成果直接应用于人类疾病治疗和干预的转化效果。
为了攻克这一难题，来自科研领域的探索者们踏上了新的征程。此次研究由 Zhang 等人主导，他们致力于开发一种更接近人类端粒特征的小鼠模型，希望借此为深入研究人类端粒，以及其在衰老和癌症进程中所扮演的角色开辟新的道路。最终，他们成功的消息刊登在了《Lab Animal》杂志上，这一成果在生命科学领域引起了广泛关注。
在这项研究中，研究人员主要运用了两种关键技术。一是基因编辑技术，通过将小鼠的 Tert 等位基因进行人源化改造，把小鼠基因组中的特定区域替换为人类的对应区域；二是通过特定的小鼠交配策略，研究人员让携带一个内源性小鼠等位基因（+）和一个人源化等位基因（h）的Terth/+小鼠，与Tert+/?小鼠进行交配，从而获得不同基因型的小鼠。
下面让我们来看看具体的研究结果：
- 端粒酶活性差异：研究人员观察到，在Tert小鼠中，正如预期的小鼠端粒酶特性一样，大多数成年组织都能检测到端粒酶活性；然而，它们的Tert同窝小鼠在大多数成年组织中的端粒酶活性却极低。这一结果表明，人源化改造成功改变了小鼠端粒酶在成年组织中的活性模式，使其更接近人类的情况。
- 端粒长度变化：研究还发现，随着代数的增加，人源化 Tert 小鼠的端粒长度逐渐缩短，最终稳定在 10 - 12kb 左右，这一长度和人类端粒的平均长度相近，而野生型小鼠的端粒长度则为 50kb。这意味着，通过人源化改造，小鼠的端粒长度被成功 “重置” 为人类水平。
综合来看，研究人员通过对 C57BL/6J 小鼠 Tert 基因的人源化改造，成功构建出了一种能够高度模拟人类端粒酶调控机制，并且端粒长度也与人类相似的小鼠模型。这一成果具有里程碑式的意义，它为研究人类端粒相关疾病，尤其是衰老和癌症，提供了更为可靠的实验动物模型。借助这个模型，科研人员能够更深入地探究端粒在疾病发生发展过程中的分子机制，为开发新型的治疗策略和干预手段奠定了坚实基础。未来，基于这个模型的研究有望在衰老延缓和癌症攻克等方面取得更多突破性进展，为人类健康事业带来新的曙光。
