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为探究实验室小鼠肠道微生物群（LGM）演化，研究人员分析其与啮齿动物共多样化情况，发现 LGM 经历遗传漂变，对理解和优化实验小鼠模型意义重大。
在微观的生物世界里，肠道微生物群就像居住在动物肠道内的神秘 “小宇宙”，与宿主的健康和发育息息相关。实验室小鼠（Mus musculus domesticus）作为科研领域的 “常客”，被广泛应用于各种研究中。然而，这些小鼠肠道内的细菌菌株与野生小鼠的存在显著差异，它们的演化历程却如同迷雾一般，让人捉摸不透。
此前的研究表明，实验室小鼠的肠道微生物群（Laboratory-mouse gut microbiota，LGM）和野生小鼠的肠道微生物群（Wild-mouse gut microbiota，WGM）会对小鼠的免疫细胞增殖、抗感染能力、癌症发展以及模拟人类药物疗效等方面产生不同的影响。但 LGM 菌株究竟从何而来，是在圈养环境中从外部获取，还是由野生小鼠的共生体演化而来，一直是未解之谜。为了揭开这层神秘的面纱，深入了解 LGM 的演化历程，来自美国康奈尔大学（Cornell University）和普林斯顿大学（Princeton University）的研究人员展开了一项意义非凡的研究，相关成果发表在《Nature Communications》杂志上。
研究人员为了深入探究 GM 菌株与啮齿动物之间的共多样化关系，评估祖先 GM 共生体在实验室小鼠中的留存情况，并剖析自然选择和遗传漂变对 LGM 菌株演化的影响，运用了比较、基因组解析宏基因组学方法。他们通过对鹿鼠（genus Peromyscus）等多个物种的肠道微生物进行测序，获得了大量的宏基因组组装基因组（Metagenome-assembled genomes，MAGs）。同时，结合先前已发表的其他啮齿动物的 MAGs 数据，构建了详细的系统发育树，以此来追溯肠道微生物的演化轨迹。
研究结果令人瞩目。首先是广泛的共生体与啮齿动物共多样化。研究人员在肠道细菌系统发育树中发现了 158 个与宿主物种共多样化的肠道细菌分支，这些分支涵盖了 8 个门，在 MAG 系统发育树总分支长度中占比 22.6% 。它们与宿主的进化关系高度契合，表明这些共生体与宿主之间的联系已存续超过 2500 万年。
接着是共多样化小鼠共生体的留存与灭绝。在确定的 158 个共多样化分支中，有 40 个被推断为家鼠和其他鼠科动物的祖先分支。其中，24 个分支包含实验室家鼠的 MAGs，这意味着这些共生关系自 120 年前实验室小鼠从野生种群衍生以来一直存在。然而，实验室家鼠相较于野生家鼠，经历了更高比例的祖先共生体丢失，这与之前发现的实验室小鼠 GM 多样性降低的结果相符。
然后是 LGM 菌株中正向选择模式的改变。在共多样化分支中，源自实验室小鼠的 MAGs 形成了单系分支，与野生小鼠的 MAGs 明显区分开来。研究人员对这些分支进行基因组扫描发现，虽然大多数基因在野生和实验室小鼠中都经历了纯化选择，但仍有不同的基因在 LGM 和 WGM 菌株中表现出正向选择的迹象，这暗示着实验室环境对 LGM 菌株的演化产生了独特的影响。
此外，LGM 菌株的遗传漂变显著增加。通过比较 LGM 和 WGM 菌株的全基因组非同义替换率（dN/dS），研究人员发现，在共多样化分支中，LGM 菌株的 dN/dS 值显著升高，这是遗传漂变增强的标志。而且，这种现象在非共多样化共生体分支中并未出现，说明实验室环境主要影响了共多样化的细菌共生体。
最后，共多样化的 WGM 菌株在体内具有竞争优势。通过分析先前报道的竞争实验数据，研究人员发现，在无菌实验室小鼠中，共多样化分类群中源自野生小鼠的肠道细菌比 LGM 菌株具有更强的竞争优势，这进一步证实了共多样化的 LGM 菌株在实验室环境中积累了更多的遗传负荷。
在研究结论和讨论部分，研究人员指出，实验室小鼠保留了与啮齿动物共多样化超过 2500 万年的共生体谱系，但在约 120 年的圈养过程中，这些共生体经历了更高水平的遗传漂变。这一发现为解释为什么 LGM 菌株在与野生小鼠菌株竞争时适应性降低提供了进化基础，也表明遗传漂变而非正向选择是驱动 LGM 菌株与野生小鼠祖先菌株分化的主要进化力量。这一研究成果对于理解肠道微生物群的演化以及优化实验室小鼠模型具有重要意义，为后续的生物学研究提供了关键的理论依据。
为开展这项研究，研究人员用到了多个关键技术方法。在样本采集方面，从美国南卡罗来纳州 Peromyscus 种群中心获取鹿鼠样本。在测序技术上，采用长读长牛津纳米孔（Oxford Nanopore）和短读长 Illumina 测序。数据处理时，通过组装、系统发育分析、共多样化扫描、分子钟分析、dN/dS 分析等多种手段，深入探究肠道微生物与宿主的关系。
综上所述，这项研究成功地揭示了实验室小鼠肠道微生物群的演化历程，为该领域的研究开辟了新的方向，有望推动相关研究的进一步发展。
