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为探究胰腺癌（PAAD）种系突变情况，研究人员分析中国患者样本，揭示突变图谱及 CFTR 基因作用，意义重大。
攻克胰腺癌的新曙光：中国患者种系变异研究成果解读
胰腺癌（Pancreatic Adenocarcinoma，PAAD）是一种极其致命的癌症，在全球范围内，其发病率呈上升趋势，严重威胁着人类的健康。目前，虽然对 PAAD 基因组异常的研究取得了一些进展，发现 KRAS 突变是最主要的体细胞突变，但针对 KRAS 的靶向治疗效果却不尽人意，仅对少数携带特定突变（如 KRAS G12C 突变，仅占所有 PAAD 患者的 1.3%）的患者有效。同时，尽管发现了一些 PAAD 易感基因，如 BRAC1、BRAC2 等，相关靶向治疗和免疫治疗也取得了一定成效，但大多数易感基因仍缺乏有效的靶向治疗手段。而且，以往研究多集中于西方人群，对亚洲人群 PAAD 种系突变的研究较少，尤其是对意义未明变异（Variants of Uncertain Significance，VUS）的研究更是不足。为了填补这些空白，来自海军军医大学（第二军医大学）等机构的研究人员开展了一项深入研究，该研究成果发表在《Nature Communications》上，为 PAAD 的研究和治疗带来了新的希望。
研究人员采用了多种关键技术方法。在样本方面，构建了包含发现队列、验证队列和功能验证队列的多层次队列，涵盖 1123 名中国癌症患者，并与 11 项泛种族研究作对比。技术上，运用全基因组测序（Whole Genome Sequencing，WGS）、全外显子测序（Whole Exome Sequencing，WES）和靶向测序，结合多种生物信息学分析工具，对基因组变异进行检测和分析。还通过细胞系实验、患者来源的类器官（Patient Derived Organoids，PDO）实验等进行功能验证和药物筛选。
研究结果
- 中国 PAAD 患者种系 P/LP/VUS_D 突变图谱：研究人员运用三种下一代测序技术对 DNA 进行检测，在发现队列中确定了全基因组种系突变，并通过与中国参考队列对比，发现 98% 的患者至少携带一种有害的种系突变（包括致病性突变 Pathogenic，P、可能致病性突变 Likely Pathogenic，LP 和可能有害的意义未明变异 VUS_D）。在 150 个癌症易感基因中，检测到 48 个与遗传性胰腺癌风险相关的突变基因，其中 CFTR 突变频率最高（3.6%）。此外，携带有害变异的患者，其家族癌症史和其他癌症病史的比例显著高于非携带者12。
- 亚洲和西方 PAAD 患者种系突变景观差异：通过比较西方和亚洲胰腺癌患者的种系突变，研究发现 BRCA1、BRCA2、ATM、CDKN2A 和 CHEK2 等基因的种系突变在西方队列中更为常见；而 CFTR、RAD51D、FANCA、ERCC2 和 GNAS 等基因的突变仅在亚洲患者中被发现。这表明不同种族的 PAAD 患者种系突变存在明显差异34。
- 种系突变与杂合性缺失（LOH）事件：对 458 例 PAAD 患者的配对正常和肿瘤样本进行 LOH 分析，发现 26 个癌症相关基因存在野生型等位基因的 LOH。CFTR 基因成为关键候选基因，有 5 个 LOH 事件，涉及多个突变位点，这些位点分布在 CFTR 蛋白的不同功能域56。
- CFTR VUS_D 变异的功能验证：CFTR 变异在研究队列中出现频率较高，且与多种临床特征相关。功能实验表明，CFTR 具有肿瘤抑制功能，过表达 CFTR 可抑制 PAAD 细胞的生长、增殖、迁移和侵袭，促进细胞凋亡；而敲低 CFTR 则产生相反效果。此外，研究还发现 CFTR 突变会影响氯离子通道功能和脂肪酸代谢789。
- 针对致病性种系突变的药物筛选：利用患者来源的 3D 类器官进行药物敏感性筛选，研究发现携带 BRCA2 突变的类器官对 PARP 抑制剂奥拉帕尼（Olaparib）有显著反应；部分携带 CFTR VUS_D 种系突变的类器官对化疗耐药，但 CFTR 校正剂对携带 CFTR 突变的 PAAD 类器官表现出更好的活性1011。
研究结论与讨论
这项研究全面描绘了中国 PAAD 患者的种系突变图谱，揭示了种族和民族相关的种系突变变异性，确定了 CFTR 等基因的重要作用。通过整合多种组学数据和功能验证，证实了 CFTR 的肿瘤抑制功能，其表达下调与 PAAD 预后不良相关。同时，研究还展示了患者来源类器官在测试和筛选治疗方案中的实用性，为 PAAD 的个性化治疗提供了新的方向。这些发现不仅加深了对 PAAD 种系突变的理解，还为开发更有效的靶向治疗提供了潜在途径，对推动 PAAD 的临床治疗和研究具有重要意义。
