探秘铜绿假单胞菌 pLoxA，解锁特异性抑制剂研究新突破

为解决 pLoxA 特异性抑制剂发现难题，研究人员开展相关研究，确定关键结合位点残基及作用方式。

　　铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）被视为最具代表性的机会致病菌，它能在人体内诱导铁死亡。该菌会分泌一种独特的脂氧合酶（lipoxygenase，LOX）亚型 pLoxA，这种酶可氧化多不饱和脂肪酸。与其他脂氧合酶不同，pLoxA 能够对膜磷脂（如磷脂酰乙醇胺）进行加氧反应，进而导致红细胞（RBC）溶血。pLoxA 与使用相同底物的人类 15-LOX 存在功能重叠，这给 pLoxA 特异性抑制剂的研发带来了阻碍，因此迫切需要找到 pLoxA 特异性药物。pLoxA 的活性位点比其他 LOX 酶大得多，这体现了它容纳庞大底物（如磷脂）的能力。通过对两种已在实验中证实的抑制剂进行分子对接，以及进一步的分子动力学模拟，研究人员确定了 pLoxA 活性位点中可能的关键残基。研究发现，该区域基本呈疏水性，其中 His₃₇₇和 His₃₈₂靠近非血红素铁原子，它们与疏水性残基（如 Phe₄₁₅、Ile₄₁₆和 Leu₄₂₄）共同作用，有助于将抑制剂稳定在结合位点，促进与配体的相互作用。分子动力学模拟显示，与这些残基的相互作用具有动态特性。结合稳定性主要源于 π-π 堆积、π- 阳离子和烷基相互作用。