综述：癌症药物研发新突破：基于稳定肽支架的分子嵌合体设计

为解决现有癌症疗法局限，研究人员开展稳定肽治疗癌症研究，发现其优势，为癌症治疗提供新方向。

　　癌症，这个令人闻风丧胆的 “健康杀手”，一直是全球医学领域亟待攻克的难题。据美国癌症协会预测，2024 年美国预计有 200 万新增癌症病例，超 60 万人因癌症离世。目前，癌症治疗手段众多，手术在早期虽有效，但晚期却力不从心；放疗则像一把 “双刃剑”，在杀死癌细胞的同时，也会对健康细胞、组织和器官造成损伤。传统化疗药物虽能抑制癌细胞生长，却 “不分敌我”，对胃肠道、骨髓和毛囊等快速生长的正常细胞也发起攻击，导致一系列副作用，如骨髓抑制、恶心呕吐、脱发等，而且多数化疗药物水溶性差，生物利用度受限。

靶向治疗作为精准医学的基石，主要依赖单克隆抗体（mAbs）和小分子药物，在癌症治疗中取得了一定成效，市场规模也在不断扩大。然而，抗体疗法存在诸多问题，多次给药易引发免疫反应，生产成本高昂；小分子抑制剂虽能精准作用于靶点，但耐药性问题却成为其治疗路上的 “绊脚石”。在这样的困境下，寻找新的癌症治疗策略迫在眉睫。

为了开辟癌症治疗的新路径，来自路易斯安那州立大学兽医学院病理生物学系的 Arpan Chowdhury、Prajesh Shrestha 和 Seetharama D. Jois 等研究人员，将目光聚焦于稳定肽，开展了深入研究。他们的研究成果发表在《International Journal of Peptide Research and Therapeutics》上，为癌症治疗带来了新希望。

研究人员在研究过程中，运用了多种关键技术方法。一方面，借助 X 射线晶体学、核磁共振（NMR）等技术，解析稳定肽的结构，深入了解其构象和作用机制；另一方面，通过分子嫁接技术，将具有特定生物活性的肽段嫁接到稳定肽支架上，构建分子嵌合体，探索其在癌症治疗中的应用潜力。

研究结果主要围绕稳定肽的特性及应用展开。

1. 稳定肽的来源与结构：植物王国中存在许多具有抗癌潜力的生物活性肽，如环肽（Cyclotides）和向日葵胰蛋白酶抑制剂 - 1（SFTI - 1）。环肽大多由 30 个氨基酸残基组成，具有头尾环化的主链和胱氨酸结基序，这使其对热和酶的降解具有极强的抵抗力。根据结构不同，环肽可分为 Mobius、Bracelet 和胰蛋白酶抑制剂三个亚组，其中 Bracelet 型占比三分之二，Mobius 型占三分之一，胰蛋白酶抑制剂型数量较少。SFTI - 1 则是一种 14 个氨基酸残基的小肽，具有独特的结构，由两个反平行的 β 链组成，通过一个 VIb 型 β 转角和一个 1 型 β 转角连接，其对丝氨酸蛋白酶胰蛋白酶有强大的抑制作用。
2. 稳定肽的功能应用：环肽的独特结构使其在生物制药和农业领域展现出巨大潜力。例如，Kalata B1 能抑制 T 细胞增殖，可作为免疫抑制剂；部分环肽还能抑制癌细胞生长，目前已有多种环肽及其缀合物处于癌症临床试验阶段。此外，环肽还可用于细胞内货物递送，通过调节 p53 通路发挥作用。SFTI - 1 由于其对序列修饰的高度耐受性，成为构建分子实体的理想支架。研究人员通过将不同的表位嫁接到 SFTI - 1 上，开发出了具有促进血管生成、抗血管生成等多种功能的肽类，还可用于靶向 α_vβ₆整合素，作为癌症诊断的成像剂。在研究团队的实验室中，利用 SFTI - 1 嫁接的肽在 HER2 阳性癌细胞系中表现出抗增殖活性，并且在小鼠异种移植模型中有效抑制了非小细胞肺癌的生长。
3. 稳定肽的优势：与传统的生物制剂（如抗体）相比，稳定肽在稳定性和生产成本方面具有显著优势。环肽和 SFTI - 1 中的二硫键使其在热、酶和广泛的 pH 范围内都能保持稳定。而且，随着固相肽合成技术的进步，环肽适合化学合成，便于引入非天然氨基酸来改善其药理性质。同时，稳定肽的免疫原性较低，药物 - 药物相互作用和脱靶效应较小，在药物研发中具有很大的潜力。

研究结论和讨论部分指出，抗体疗法虽然在癌症治疗中取得了一定成果，但免疫原性、耐药性、高昂的生产成本等问题限制了其进一步发展。而肽疗法作为一种新兴的治疗策略，介于生物制剂和小分子之间，具有高特异性、相对较低的生产成本等优势。通过利用天然稳定肽支架，如环肽和 SFTI - 1，进行分子嫁接，能够开发出具有理想特性的治疗性肽。这些稳定肽不仅能够抵抗胃肠道的恶劣环境和蛋白酶的降解，部分还具有口服活性，为癌症治疗提供了新的方向和希望。未来，随着研究的深入和技术的不断进步，稳定肽在癌症治疗领域有望取得更大的突破，为广大癌症患者带来更多的治疗选择和更好的治疗效果。