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为探究炎症与免疫细胞关系，研究人员开展相关研究，发现中性粒细胞死亡及清除影响健康与疾病，意义重大。
在人体的微观世界里，炎症反应就像一场正邪交锋的战争。当身体受到伤害，比如不小心划破手指，免疫系统就会迅速启动炎症反应来对抗外敌、修复伤口，这是身体自我保护的正常且重要的过程。然而，当这场 “战争” 失去控制，炎症持续存在，就如同战火蔓延失控，会引发一系列不良后果，许多疾病如慢性阻塞性肺疾病、类风湿关节炎等的发生发展都与持续性炎症密切相关。一直以来，人们知道细胞坏死会引发炎症，细胞凋亡能限制炎症，但细胞在存活、衰老、死亡过程中与炎症性疾病之间的复杂关系，仍如同迷雾般有待揭开。
为了深入探索这片神秘领域，来自美国德克萨斯大学奥斯汀分校（University of Texas at Austin）的研究人员展开了一项意义重大的研究。他们的研究成果发表在《npj Biomedical Innovations》上，为我们理解炎症与免疫细胞的关系带来了新的曙光。
研究人员采用了多种关键技术方法。在细胞死亡研究方面，通过不同处理诱导细胞死亡，如对基质细胞进行冻融和加热处理，进而分析死亡细胞不同组分对免疫细胞的影响。在探究细胞间相互作用时，利用重组蛋白和纳米颗粒技术，模拟细胞表面特征，研究其对巨噬细胞功能的调控作用 。
下面让我们详细看看研究的主要结果：
- 炎症的生命周期
- 伤口愈合中的炎症反应：哺乳动物受伤后的伤口愈合过程包含止血、炎症、增殖和重塑四个阶段。在炎症阶段，先天免疫系统的细胞，如中性粒细胞和巨噬细胞发挥着关键作用。受伤后，血小板释放细胞因子和生长因子，吸引中性粒细胞奔赴受伤部位，中性粒细胞通过吞噬细菌和异物、分泌促炎信号分子，加速免疫细胞的招募和激活。随后，单核细胞和组织驻留巨噬细胞也加入 “战斗”，它们吞噬残骸，为后续的适应性免疫反应做准备。当任务完成，中性粒细胞会发生凋亡，并在约一天内被清除。巨噬细胞吞噬凋亡的中性粒细胞后，会发生表型转变，从促炎状态转向抗炎、促再生状态，推动伤口愈合。
- 正常愈合与慢性炎症的差异：在正常愈合过程中，巨噬细胞能根据细胞外信号产生免疫抑制细胞因子，恢复体内平衡。然而，在慢性炎症中，中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞数量异常增多且持续存在。中性粒细胞持续释放过多的蛋白酶、活性氧（ROS）和中性粒细胞胞外陷阱（NETs），损伤组织并维持炎症状态；巨噬细胞则偏向促炎（M1）状态，无法转变为修复（M2）表型，这种失衡导致炎症持续，延缓伤口愈合，在类风湿关节炎等疾病中还会加重病情。
- 细胞死亡
- 坏死与凋亡：坏死通常是被动过程，细胞内容物通过细胞膜裂解释放，如坏死细胞释放的游离 DNA（cfDNA）比凋亡细胞的更长。凋亡一般被认为是非炎症性的细胞死亡方式，但有些凋亡模式会释放损伤相关分子模式（DAMPs），引发炎症反应。
- 其他形式的程序性细胞死亡：除了坏死和凋亡，还有一些特殊的细胞死亡方式。例如，焦亡（Pyroptosis）是一种高度炎症性的细胞死亡，由 NLRP3 炎性小体或脂多糖（LPS）触发，会导致 DAMPs 释放；铁死亡（Ferroptosis）伴随细胞膜完整性丧失，细胞内铁积累增加氧化应激，破坏脂质双层；NETosis 是中性粒细胞释放含有 DNA、组蛋白和抗菌肽的网状染色质结构，具有杀菌和促炎作用。
- 细胞死亡在炎症性疾病中的作用：在许多疾病中，中性粒细胞死亡过程受到干扰，会导致组织损伤加剧。例如，在慢性阻塞性肺疾病和囊性纤维化中，中性粒细胞持续激活，引发肺部高水平炎症；NETosis 释放的 DNA 和组蛋白可能引发自身免疫反应；严重感染或损伤时，大量中性粒细胞坏死释放的 DAMPs 会导致过度炎症，如败血症、急性呼吸窘迫综合征和 COVID 相关的细胞因子风暴。
- 细胞生命
- 静止与衰老：细胞可以进入静止（Quiescence）状态，这是一种可逆的细胞周期停滞，细胞保留重新进入细胞周期的能力。而细胞衰老（Senescence）是永久性的细胞周期停滞，细胞在衰老过程中仍保持代谢活性，并分泌一系列生物活性分子，即衰老相关分泌表型（SASP），包括促炎细胞因子、趋化因子和蛋白酶等，这些分子会招募和激活免疫细胞，重塑周围组织，在癌症中，衰老细胞既可能抑制肿瘤生长，也可能促进肿瘤发展。
- 衰老的特征和后果：SASP 中的成分会增强炎症反应。巨噬细胞衰老的特征与被 LPS 或 IFN-γ 刺激的促炎巨噬细胞相似，难以区分。衰老细胞会积累，可能是因为免疫清除功能缺陷，它们还会抑制巨噬细胞对凋亡细胞的清除，形成炎症与衰老的恶性循环。
- 治疗意义
- 衰老细胞裂解剂：基于衰老细胞与炎症性巨噬细胞的相似性，衰老细胞裂解剂（Senolytics）或衰老细胞调节剂（Senomorphopics）对免疫系统细胞有显著影响。例如，临床试验中的槲皮素和达沙替尼能促进促炎巨噬细胞向促再生 / 抗炎巨噬细胞极化，但使用这类药物可能会对伤口愈合、肿瘤监测、抗感染能力和疫苗效力产生负面影响。
- 靶向中性粒细胞 - 巨噬细胞相互作用：通过抗体阻断 CD47 等表面分子，可以促进巨噬细胞对衰老细胞的清除，但可能存在识别自身与非自身的副作用。聚焦凋亡中性粒细胞与吞噬巨噬细胞之间的关键相互作用，外源性给予重组蛋白（如 MFG-E8）可以增强吞噬作用，促进抗炎表型转变，加速伤口愈合。
- 受凋亡细胞吞噬启发的策略：研究人员开发了一种模拟凋亡细胞表面特征的细胞膜衍生纳米颗粒涂层，能促进巨噬细胞从促炎表型向促再生表型转变，减少炎症反应。通过表面功能化和利用炎症部位的低 pH 环境，可使纳米颗粒在炎症部位聚集并被巨噬细胞摄取，在慢性炎症模型中展现出良好的治疗效果。
研究结论表明，中性粒细胞的死亡、被巨噬细胞清除和吞噬的过程在健康与疾病中起着至关重要的作用。这些过程的改变会影响巨噬细胞的表型和组织环境，而免疫系统功能随年龄下降会破坏这一平衡，导致慢性炎症、细胞衰老和细胞清除障碍的恶性循环。深入理解巨噬细胞识别、清除凋亡细胞并发生极化的机制，为开发新型药物和药物递送策略提供了广阔的研究空间，有望为炎症性疾病的治疗带来新的突破，为人类健康带来新的希望。
