综述：代谢物与蛋白质相互作用调控基因表达：解锁生命代谢密码的关键研究

研究人员探索代谢物与蛋白质相互作用对基因表达的调控，揭示新机制，为代谢疾病治疗提供方向。

　　在生命的微观世界里，细胞如同一个个精密运转的小工厂，时刻对环境变化做出反应。其中，代谢物就像传递信息的 “小信使”，在细胞适应环境的过程中发挥着关键作用。然而，目前我们对代谢物如何影响基因表达这一过程的了解还不够全面。尤其是在人类生物学领域，代谢与蛋白质组之间的相互作用网络复杂而神秘，许多关键环节仍有待揭示。为了深入探索这一重要领域，来自德国马克斯?德尔布吕克分子医学中心（Max Delbrück Center for Molecular Medicine）和瑞典卡罗林斯卡学院（Karolinska Institutet）的研究人员开展了关于 “通过蛋白质 - 代谢物相互作用调控基因表达” 的研究。该研究成果发表在《npj Metabolic Health and Disease》上，为我们理解生命的代谢调控机制带来了新的曙光。

研究人员运用了多种技术方法来深入探究这一复杂的调控网络。在研究蛋白质 - 代谢物相互作用时，采用了化学蛋白质组学技术，例如细胞热迁移分析（CETSA）、热蛋白质组分析（TPP）、药物亲和反应靶点稳定性分析（DARTS）和有限蛋白水解耦合质谱（LiP-MS）等。这些技术利用代谢物结合导致蛋白质生物物理性质改变的原理，来检测和分析代谢物与蛋白质的相互作用。此外，还运用了质谱技术结合平衡透析的方法（MIDAS），以及基于尺寸排阻色谱的蛋白质 - 代谢物相互作用分析技术（PROMIS）。同时，借助结构生物信息学和人工智能（AI）技术，如 RoseTTAFold ALL-Atom 和 AlphaFold 3 等，来预测代谢物 - 蛋白质相互作用。

下面来看具体的研究结果。

1. 代谢物作为基因表达的调节因子：生物体为了生存，必须快速适应环境变化，而代谢物在其中起到了关键的连接作用。它不仅可以通过变构相互作用（allosteric interactions）和翻译后修饰（PTMs）影响蛋白质的功能，还能在细菌和真核生物中以不同的方式调节基因表达。在细菌中，代谢物的调节作用较为直接，如细菌转录因子可直接结合代谢物，RNA 核糖开关（riboswitches）也能通过结合小分子代谢物来改变基因表达。而在真核生物中，由于基因组存在于染色质中，代谢物通常通过更为复杂和间接的机制影响基因表达，比如调节表观遗传标记（epigenetic marks）。不过，真核细胞也拥有能直接响应代谢信号的转录因子，像核受体家族成员。
2. 代谢对细胞核的调控：代谢物与染色质功能的联系：在人类细胞中，基因组被包裹在细胞核内，代谢物进入细胞核后，会通过两种重要方式影响基因表达。一方面，代谢物可以调控染色质上的表观遗传修饰过程，参与基因组的复制、重组和转录等功能的调控；另一方面，代谢物能直接与染色质相关蛋白结合，改变它们的活性。此外，一些代谢酶会定位于细胞核内，为关键的核反应提供底物，例如 ATP - 柠檬酸裂解酶和三羧酸（TCA）循环相关酶能为组蛋白乙酰化和 DNA 去甲基化提供底物。
3. 代谢物对转录的调控：转录因子对基因表达有着最直接的影响，部分转录因子受代谢物调控，如核受体超家族、碱性螺旋 - 环 - 螺旋 PER - ARNT - SIM（bHLH - PAS）家族、固醇调节元件结合蛋白（SREBP）家族等。这些转录因子与代谢物结合后，会引发一系列变化，影响基因表达。像类固醇激素受体与激素结合后会发生核转位，甲状腺激素受体结合配体后会改变转录调节方式。除了这些，其他转录因子也会通过直接或间接的方式受代谢物调控，进而影响基因表达。而且，转录因子与共调节因子的相互作用也会受到代谢物的调节，从而影响转录过程。
4. RNA 功能与代谢的相互作用：RNA 在感知和调节代谢过程中发挥着重要作用，其中核糖开关是一种能响应代谢物结合的特殊 RNA 结构，可调节转录、翻译和可变剪接。不过，在真核生物中，除了 TPP 核糖开关外，其他类型的核糖开关较少见。研究发现，许多代谢酶可以结合 RNA，如铁调节蛋白 1（IRP1），它既能响应铁水平调节铁代谢相关基因的表达，又具有代谢酶和 RNA 结合蛋白的双重功能。此外，代谢物还能调节经典 RNA 结合蛋白的活性，影响 mRNA 的剪接和翻译过程。
5. 表征代谢物 - 蛋白质相互作用的方法：由于代谢物 - 蛋白质相互作用具有低亲和力、代谢物化学多样性高以及代谢物分子小难以修饰等特点，使得研究这类相互作用极具挑战性。但近年来，多种技术不断涌现。如基于光固定化的方法解决了部分代谢物难以固定的问题；化学蛋白质组学技术通过检测代谢物结合引起的蛋白质生物物理性质变化来研究相互作用；MIDAS 可用于大规模筛选代谢物 - 蛋白质相互作用；PROMIS 则无需纯化蛋白质即可推断相互作用；结构生物信息学和 AI 技术也为预测相互作用提供了新途径。不过，目前的研究方法仍存在一些局限性，如难以在体内操纵代谢物水平，因此结合组学技术和数学建模有助于更深入地研究这些相互作用。

综合来看，该研究全面且深入地揭示了代谢物通过与蛋白质相互作用来调控基因表达的复杂机制。虽然目前在人类生物学中，我们对代谢组 - 蛋白质组网络的了解还不及细菌，但研究表明，代谢物诱导的 DNA 结合和蛋白质 - 蛋白质相互作用的基本逻辑在物种间是保守的，这意味着可能还有更多未被发现的代谢物感知转录因子。随着技术的不断进步，对人类代谢物 - 蛋白质相互作用组的深入研究，有望揭示更多代谢与基因表达之间的新通路，为代谢疾病的治疗和药物靶点的开发提供关键的理论基础，对未来生命科学和医学领域的发展有着重要的推动作用。