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为探究帕金森病（PD）治疗策略，研究人员针对 α- 突触核蛋白（α-Syn）展开研究，提出个性化综合治疗方案。
帕金森病（Parkinson's disease，PD）是一种常见的神经退行性疾病，给患者的生活带来极大困扰。目前，帕金森病的治疗面临诸多挑战。一方面，对于其发病机制尚未完全明确，主流的 α- 突触核蛋白（α-Synuclein，α-Syn）“功能获得” 假说虽有一定依据，但也受到质疑，比如路易小体病理（Lewy body pathology）与疾病严重程度和病程的相关性并不理想。另一方面，基于 “功能获得” 假说开发的降低 α-Syn 水平或去除其聚集体的疗法，在临床试验中效果不佳，像针对 α-Syn N 和 C 末端的单克隆抗体的前两项 2 期临床试验就得到了阴性结果。在这样的背景下，探究更有效的帕金森病治疗策略迫在眉睫。
为了深入了解帕金森病的发病机制并寻找更有效的治疗方法，来自西澳大利亚大学佩伦神经学和转化科学研究所、默多克大学个性化医学中心等多个机构的研究人员展开了研究。他们的研究成果发表在《npj Parkinson's Disease》上。
研究人员用到的主要关键技术方法包括：通过对大量帕金森病患者和健康对照者的基因检测，分析 SNCA 基因型与 α-Syn 表达的相关性；对患者的脑组织、脑脊液（CSF）和血液样本进行检测，研究 α-Syn 的水平和状态；利用动物模型，如小鼠、大鼠和非人灵长类动物，进行基因敲低或过表达实验，观察对神经元的影响 。
研究结果如下：
- α-Syn “功能获得” 假说：该假说认为，α-Syn 聚集体是路易小体的主要成分，其形成与 SNCA 错义突变、基因倍增等有关，这些异常的 α-Syn 物种被认为具有毒性。然而，一些现象对该假说提出了挑战。例如，某些被认为增加 PD 风险的 Rep-1 基因型，实际上与更好的运动和认知结果相关；部分携带 SNCA 倍增的老年人并未出现 PD 症状。此外，α-Syn 寡聚体的毒性在人体研究和动物实验中也未得到充分证实，甚至有研究发现一种富含纤维且 pS129 阳性的 α-Syn 聚集体具有神经保护作用12。
- α-Syn “功能缺失” 假说：越来越多的证据支持 α-Syn “功能缺失” 可能参与 PD 发病。许多研究表明，散发性 PD 患者大脑中可溶性 α-Syn 水平显著降低，尽管疾病过程中不溶性 α-Syn 会积累，但在 PD 易损脑区，可溶性 α-Syn 减少，脑脊液和静脉血中其水平也降低。在一些动物实验中，抑制 α-Syn 会导致多巴胺能神经元损失，而补充正常 α-Syn 可挽救神经元。例如，在成年大鼠中注射 siRNAs 抑制 α-Syn，神经元损失程度与 α-Syn 耗竭程度呈剂量依赖性相关34。
- 个性化和综合策略：基于当前认知，研究人员提出根据病理 α-Syn 的存在与否、SNCA 基因型和生化表型对 PD 进行生物分类，这对 PD 诊断和精准药物开发至关重要。对于不同的患者亚组，应采取不同的治疗策略。比如，对于 SNCA 基因倍增且 α-Syn 水平升高的患者，可尝试抑制 α-Syn 策略，但在治疗前需检测脑脊液或大脑中的可溶性 α-Syn 水平；对于携带某些 SNCA 错义突变（如 A53T 和 A30P）的患者，恢复单体 α-Syn 水平可能有益56。
研究结论和讨论部分强调了该研究的重要意义。帕金森病是复杂的多进程疾病，单一治疗策略难以奏效。个性化综合治疗策略，包括维持生理 α-Syn 水平、去除有毒 α-Syn 构象体、清除 α-Syn 种子纤维以及解决 α-Syn 聚集起始因素等，可能是更有效的治疗方向。此外，未来还需进一步明确 α-Syn 聚集和寡聚化的机制、开发更精确的动物模型和可靠的生物标志物，以及发展监测生理功能 α-Syn 水平的技术，这些对于推动帕金森病治疗的发展至关重要。该研究为帕金森病的治疗提供了新的思路和方向，有望改善患者的生活质量。
