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为探究泛素（Ub）作用，研究人员聚焦 M1 多聚泛素，发现其在多方面的功能及与疾病关联，意义重大。
在细胞的微观世界里，一场关于生存与死亡的 “拔河比赛” 时刻都在进行着。细胞如同精密的小机器，需要时刻维持自身的正常运转，而蛋白质则是这台机器中至关重要的 “零件”。蛋白质的命运会影响细胞的命运，进而影响生物体的健康。泛素（Ub）作为一种神奇的 “小标签”，可以附着在蛋白质上，对蛋白质进行修饰，这一过程被称为泛素化（Ubiquitination）。泛素化就像给蛋白质发送了各种指令，决定着蛋白质的稳定性、定位和功能，在细胞代谢、质量控制以及应对压力等方面都发挥着关键作用。
然而，尽管泛素化如此重要，人们对它在健康和疾病状态下的具体作用机制，仍然知之甚少。许多疾病，如癌症、感染性疾病和神经退行性疾病等，都与泛素化的异常调控有关。如果能深入了解泛素的作用，就有可能揭示这些疾病的病理生理过程，找到新的治疗方法。基于此，来自歌德大学法兰克福分校实验儿科血液学和肿瘤学研究所等机构的研究人员，展开了对线性泛素化（M1 多聚泛素，M1 poly-Ub）的深入研究，相关成果发表在《BIOspektrum》杂志上。
研究人员在这项研究中，主要采用了基因编辑技术、细胞生物学实验和疾病模型研究等方法。通过基因编辑技术，构建特定基因缺失或突变的细胞模型和动物模型，如 OTULIN 基因敲除（KO）的 HeLa 细胞；利用细胞生物学实验，观察细胞在不同处理条件下的形态、蛋白表达和定位变化，像观察磷酸化 MLKL 的定位；借助疾病模型研究，探讨相关基因和蛋白在疾病发生发展中的作用，分析 LUBAC 和 OTULIN 在肿瘤发生中的作用。
泛素系统与 M1 多聚泛素的生成
泛素是一种由 76 个氨基酸组成、分子量为 7.6kDa 的高度保守蛋白质。它与靶蛋白的结合是一个复杂的过程，需要 E1 泛素激活酶、E2 泛素结合酶和 E3 泛素连接酶的协同作用。E1 酶在 ATP 的参与下激活泛素，形成 E1 - Ub 硫酯，然后将泛素转移到 E2 酶的活性位点半胱氨酸上，最后在 E3 连接酶的帮助下，泛素被连接到靶蛋白上。靶蛋白可以被单个或多个泛素修饰，也可以形成通过不同赖氨酸残基（K6、K11、K27、K29、K33、K48、K63）或 N 端甲硫氨酸（M1）连接的多聚泛素链。不同类型的泛素链具有不同的结构和功能，M1 多聚泛素由线性泛素链组装复合物（LUBAC）生成，LUBAC 由血红素氧化的 IRP2 泛素连接酶 - 1（HOIL - 1 或 RBCK1）、HOIL - 1 相互作用蛋白（HOIP 或 RNF31）和与柄相关的 RH 结构域相互作用蛋白（Sharpin）组成。而去泛素化酶 OTULIN（FAM105B 或 Gumby）和 CYLD 则可以去除 M1 多聚泛素，其中 OTULIN 专门切割 M1 多聚泛素，CYLD 可以降解 M1 和 K63 连接的多聚泛素链。
M1 多聚泛素的功能
在细胞的生命活动中，M1 多聚泛素扮演着多个重要角色。在细胞存活和免疫信号传导方面，肿瘤坏死因子 α（TNFα）与肿瘤坏死因子受体 1（TNFR1）结合后，会形成特定的膜下复合物。在这个复合物中，E3 泛素连接酶 cIAP1/2 介导底物包括 RIPK1 的 K63 连接的多聚泛素化，进而招募 LUBAC 生成 M1 多聚泛素，激活转化生长因子 β（TGFβ）激活的激酶 1（TAK1）和 IKK 复合物，通过丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和核因子 κB（NF - κB）激活介导细胞存活途径。此外，M1 多聚泛素还参与了模式识别受体 NOD2 激活后的免疫反应，以及白细胞介素 - 1β（IL - 1β）信号传导过程中对相关蛋白的修饰。
细胞死亡有多种方式，M1 多聚泛素也参与其中。TNFR1 的激活除了介导细胞存活信号外，还可以通过形成胞质复合物 IIa 或 IIb 诱导细胞凋亡（Apoptosis）。细胞凋亡在胚胎发育和组织稳态维持中起着重要作用，它能够有序地清除受损细胞。但细胞凋亡一旦失调，就会引发各种疾病。坏死性凋亡（Necroptosis）是另一种细胞死亡方式，与细胞凋亡不同，坏死性凋亡会导致细胞膜破裂，释放危险相关分子模式（DAMPs）和细胞因子，引发免疫反应。研究发现，M1 多聚泛素参与了坏死性凋亡的调控，抑制 LUBAC 活性会阻止坏死性凋亡关键蛋白 MLKL 向细胞膜的转移，从而抑制坏死性凋亡。
M1 多聚泛素还参与了选择性自噬（Selective autophagy）过程。细胞内的一些 “垃圾”，如病原体、蛋白质聚集体和受损细胞器等，会被 M1、K48 和 K63 连接的泛素链修饰，这些修饰后的物质可以通过泛素结合结构域（UBDs）招募自噬受体蛋白，进而与自噬体膜上的 Atg8 家族成员相互作用，将这些 “垃圾” 包裹进自噬体，最终被溶酶体降解和回收利用。此外，M1 多聚泛素还在 IFN 介导的抗病毒信号传导、炎症小体调节、Wnt 信号传导和 AMPK 功能调节等方面发挥作用。
M1 多聚泛素、LUBAC 和 OTULIN 与疾病的关系
研究发现，LUBAC 的基因突变会导致多种疾病。例如，Sharpin 缺陷的患者会出现多器官炎症和 NF - κB 激活受损；HOIL - 1 基因突变的患者会出现全身自身炎症和侵袭性细菌感染，还可能伴有糖原贮积病、肌肉无力和心肌病。OTULIN 基因突变的患者会患一种自身炎症综合征，称为 otulipenia 或 OTULIN 相关自身炎症综合征（ORAS），症状包括发热、自身炎症和无菌性中性粒细胞性皮炎，这种疾病可以通过抗 TNFα 治疗得到缓解。
在肿瘤发生方面，M1 多聚泛素、LUBAC 和 OTULIN 也起着重要作用，但作用方式因细胞类型和环境而异。在急性髓系白血病（AML）中，HOIP、HOIL - 1 和 Sharpin 的高表达与患者生存率降低相关，抑制 LUBAC 活性可以减少白血病细胞的增殖。在活化 B 细胞弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（ABC - DLBCL）中，HOIP 的功能获得性突变或过表达会持续激活 NF - κB，促进 B 细胞增殖和淋巴瘤的发生。在鳞状细胞肺癌中，LUBAC 过表达会诱导 NF - κB 信号传导，导致化疗耐药。在肝细胞癌中，OTULIN 缺陷会导致 M1 多聚泛素积累，引发细胞凋亡、mTOR 激活和代谢异常，最终导致肝细胞功能障碍和癌变。在乳腺癌中，OTULIN 高表达会降低 M1 多聚泛素水平，激活 Wnt 信号传导和 β - 连环蛋白稳定，促进肿瘤生长、化疗耐药和转移。此外，LUBAC 和 OTULIN 还参与了神经退行性疾病的发生，与错误折叠蛋白的识别和处理有关。
综上所述，这项研究揭示了 M1 多聚泛素在细胞存活、死亡、免疫、自噬等多个重要生物学过程中的关键作用，以及它与多种疾病发生发展的紧密联系。这不仅加深了人们对细胞内信号传导机制的理解，更为未来开发针对相关疾病的新型治疗策略提供了重要的理论基础和潜在靶点。然而，目前对于 M1 多聚泛素相关的信号通路和调控机制仍有许多未知之处，例如在不同疾病状态下，M1 多聚泛素的具体调控网络是如何变化的，针对 M1 多聚泛素相关靶点的药物研发还面临诸多挑战。未来的研究需要进一步深入探索这些问题，为攻克相关疾病带来新的希望。
