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研究人员为解决药物性肾损伤机制不明问题，开展顺铂肾毒性时空转录组研究，明确关键机制与生物标志物。
顺铂是一种在癌症治疗中广泛应用的化疗药物，然而它却有个让人头疼的 “副作用”—— 肾毒性。这一问题不仅影响着患者的治疗效果，还给药物研发和临床安全管理带来了巨大挑战。目前，人们对药物性肾损伤（DIKI）的潜在机制了解有限，不同肾单位段对肾毒性物质的敏感性差异以及具体的损伤和修复机制尚不明确。而且，传统的全肾转录组分析由于肾脏细胞的异质性和肾单位段的不同敏感性，无法准确揭示各肾单位段特异性的损伤和修复反应。在这样的背景下，深入探究顺铂诱导的肾毒性机制显得尤为重要。
为了揭开顺铂肾毒性的神秘面纱，来自莱顿大学等多个研究机构的研究人员 Lukas S. Wijaya、Steven J. Kunnen 等开展了一项系统性的研究。他们的研究成果发表在《Cell Biology and Toxicology》杂志上，为我们理解顺铂肾毒性提供了新的视角。
研究人员主要运用了激光捕获显微切割（LCM）结合基于 TempO-Seq 技术的靶向 RNA 测序以及共表达基因网络（模块）分析等关键技术。通过对大鼠进行体内实验，他们建立并验证了 LCM-TempO-Seq 方案，以此来研究顺铂处理后不同肾单位段的转录时空动态变化。
在研究结果部分，研究人员首先对显微切割的肾单位区域进行靶向 RNA 测序，发现不同肾单位段具有独特的基因表达特征。肾小球（GM）、皮质近端小管（CPT）和外髓质近端小管（OMPT）的基因表达模式差异明显，各肾单位段的标志物基因表达也符合预期，这表明研究人员建立的基于 LCM 的转录组分析方法可用于肾单位段特异性的转录反应分析。
接着，研究人员进行了剂量反应研究，发现 OMPT 是对顺铂肾毒性最敏感的区域。随着顺铂剂量增加，OMPT 中差异表达基因（DEGs）和显著激活的模块数量最多，且其毒理基因组反应与铂含量相关。这意味着在高剂量顺铂作用下，OMPT 的转录变化更为显著，受到的损伤可能更严重。
研究人员进一步探索了顺铂损伤和修复的机制细节。在早期转录反应中，只有 OMPT 强烈激活了 rKID:29 模块。在 DNA 损伤、线粒体功能、免疫反应和细胞骨架相关的多个模块分析中发现，OMPT 在多个方面都表现出独特的反应。例如，OMPT 的 DNA 损伤反应（rKID:160）在低剂量顺铂时就已激活，且持续时间长；线粒体相关模块在 OMPT 中活性受到抑制，而糖代谢相关模块活性增强，提示可能存在代谢转换；炎症反应相关模块在 OMPT 中也表现出更强的激活。同时，包含多种肾损伤生物标志物的 rKID:2m 模块在 OMPT 中显著激活，其中的生物标志物如 Clusterin 在 OMPT 中表达上调更为明显。
在对顺铂诱导的 DNA 损伤反应进行时间进程研究时，发现 OMPT 中 DNA 损伤反应持续激活，且与其他细胞损伤反应密切相关。TNFα 信号通路（rKID:56）、TGFβ 信号通路（rKID:127）等在 OMPT 中迅速激活，且与 DNA 损伤反应存在时间上的关联。线粒体功能相关模块（rKID:3m）在 OMPT 中早期受到抑制，糖代谢相关模块（rKID:140）则被诱导，这种动态变化在 CPT 中并不明显。
研究人员还发现 CPT 和 OMPT 的再生过程存在差异。OMPT 中细胞周期相关基因（rKID:5m）活性在顺铂处理后急剧增加，Ki67 阳性细胞核数量增多，同时细胞外基质组织（rKID:10m）相关模块也显著激活，提示 OMPT 可能存在上皮 - 间质转化（EMT）和组织再生过程。而 CPT 的再生相关反应相对较弱。
最后，研究人员对肾损伤生物标志物进行了研究。发现尿液中的 Clusterin 能更准确地反映 OMPT 的损伤情况，其表达与 OMPT 中 Clu 基因表达高度相关，且在尿液中的水平持续升高，相比传统的血清肾功能指标（如肌酐和 BUN）以及其他生物标志物（如 KIM1），尿液 Clusterin 能更好地反映肾损伤的进展。
综上所述，该研究通过建立 LCM-TempO-Seq 方法，详细解析了顺铂暴露后肾损伤和再生的时空机制，明确了 OMPT 是顺铂肾毒性的主要靶位点，发现了 OMPT 中 DNA 损伤反应与其他细胞反应的关联，以及尿液 Clusterin 作为肾损伤生物标志物的优势。这不仅有助于我们更深入地理解顺铂肾毒性的机制，还为药物研发过程中评估肾毒性、临床监测肾损伤提供了重要的理论依据和潜在的生物标志物，具有重要的科学意义和临床应用价值。
