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研究人员以果蝇为模型探究 CoASY 蛋白相关神经退行性变机制，发现线粒体完整性受损和能量产生受影响，为治疗提供新思路。
在生命的微观世界里，辅酶 A（Coenzyme A，CoA）就像一把神奇的钥匙，参与着众多重要的生物过程。它不仅在脂质代谢中发挥关键作用，还肩负着调节线粒体功能、参与膜塑形等重任。一旦 CoA 出现缺乏，就如同机器的关键零件损坏，会引发一系列严重的人类疾病，其中，泛酸激酶相关神经退行性变（Pantothenate Kinase-Associated Neurodegeneration，PKAN）和 CoASY 蛋白相关神经退行性变（CoASY protein-associated neurodegeneration，CoPAN）最为典型。这两种疾病与泛酸激酶 2（Pantothenate Kinase 2，PANK2）和辅酶 A 合成酶（CoA Synthase，CoASY）的基因突变紧密相连。
尽管科学家们已经知道 CoA 缺乏和线粒体功能障碍之间存在联系，但这背后的分子变化和机制却如同隐藏在迷雾之中，让人捉摸不透。为了揭开这层面纱，来自中国科学院大学杭州高等研究院的研究人员勇挑重担，开展了一项极具意义的研究。他们的研究成果发表在《Cellular and Molecular Life Sciences》杂志上，为我们深入了解这些疾病的发病机制带来了新的曙光。
在这项研究中，研究人员运用了多种先进的技术方法。首先，他们利用果蝇这一经典的模式生物，构建了肌肉和中枢神经系统（CNS）特异性敲低 CoASY（在果蝇中以 Dpck 为代表）的模型。为了精确调控基因表达，他们采用了 RNA 干扰（RNAi）技术。同时，通过免疫荧光、蛋白质印迹（Western blot）以及蓝绿温和胶电泳（BN-PAGE）等实验技术，对线粒体的形态、功能以及相关蛋白的表达和活性进行了全面细致的检测。
研究人员首先对普遍敲低 Dpck 的果蝇进行了表型特征分析。他们发现，敲低 Dpck 后，果蝇的攀爬能力显著下降，发育进程也受到严重阻碍，化蛹率和羽化率明显降低，体型变小，寿命也缩短了。而 Dpck 过表达时，虽然对果蝇发育影响不大，但同样会损害其攀爬能力。
进一步研究发现，肌肉特异性敲低 Dpck 会导致肌肉功能减弱。CoA 含量在肌肉组织中明显降低，果蝇的化蛹率、攀爬能力下降，行为也出现异常。这表明 Dpck 在维持肌肉功能的完整性方面起着至关重要的作用。
在探究 Dpck 对线粒体的影响时，研究人员有了重要发现。敲低 Dpck 会破坏线粒体的完整性，导致线粒体聚集，ATP5a 染色强度下降，线粒体膜电位降低，线粒体电子传递链（ETC）复合物 I 和 III 的活性减弱，ATP 含量也随之减少。而过表达 Dpck 虽然能提高 ATP 含量，但对 ETC 复合物的活性和完整性并没有明显的增强作用。
肌肉组织在 Dpck 敲低后出现了明显的退化现象。通过苏木精 - 伊红（H&E）染色可以观察到肌肉组织出现退行性表型，线粒体 DNA 释放增加，细胞凋亡事件增多。这一系列变化都表明，Dpck 的减少会引发肌肉的病理性改变。
在神经系统方面，研究人员利用 Elav-Gal4 驱动子在中枢神经系统中特异性敲低 Dpck，发现果蝇的 CoA 和 ATP 水平下降，线粒体膜电位降低，攀爬能力减弱，行为异常，大脑出现退行性空泡，神经元数量减少，细胞凋亡增加。这充分说明 Dpck 的功能下降与神经退行性变密切相关。
为了验证人类 CoASY（hCoASY）和果蝇 Dpck 的功能相似性，研究人员构建了 UAS-hCoASY-HA 转基因果蝇。结果发现，hCoASY 能够有效恢复 CNS 特异性 Dpck RNAi 果蝇的化蛹率、攀爬能力，减少细胞凋亡，恢复线粒体膜电位和 ETC 复合物 I 和 III 的活性，提高 ATP 含量。这一结果有力地证明了两者在功能上的相似性。
此外，研究人员还发现，敲低 Dpck 会使果蝇对饥饿和氧化应激的敏感性显著增加。在饥饿条件下，Dpck RNAi 果蝇的存活率和攀爬能力大幅下降；在受到叔丁基过氧化氢（TBHP）处理时，同样表现出存活率降低、攀爬能力减弱的现象。这表明 Dpck 在调节线粒体完整性和能量产生方面发挥着关键作用，其功能受损会导致能量不足和组织退化。
在讨论部分，研究人员指出，CoA 减少在 PKAN 和 CoPAN 患者中起着关键作用，它会破坏线粒体功能，影响 ETC 复合物的完整性和活性，降低线粒体膜电位，减少 ATP 生成，进而导致肌肉和神经系统的退行性变。虽然目前对于 CoPAN 和神经退行性变伴脑铁积累（NBIA）缺乏有效的治疗方法，但改善线粒体功能或许是未来治疗的一个潜在方向。
总的来说，这项研究通过对果蝇模型的深入探究，揭示了 CoASY 蛋白相关神经退行性变的重要机制，为后续开发针对这些疾病的治疗策略提供了关键的理论依据，让我们在攻克这些疑难病症的道路上迈出了坚实的一步。
