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为探究 tauopathy 等疾病机制，研究人员开展相关研究，发现抑制 KCTD20 可清除 tau 蛋白，意义重大。
亮点：
- 过量谷氨酸在人脑类器官中诱导 tau 病变表型。
- tau 蛋白是兴奋性毒性神经元死亡的关键驱动因素。
- CRISPRi 筛选确定抑制 KCTD20 为体外治疗靶点。
- 敲低 Kctd20 可减轻 tau 病理并对转基因小鼠具有神经保护作用。
摘要：兴奋性毒性是 tauopathy 和其他神经退行性疾病患者的主要病理机制。然而，关键的神经毒性驱动因素以及减轻这些退行性过程的最有效策略尚不清楚。在本研究中，诱导多能干细胞（iPSC）来源的脑类器官经谷氨酸处理后，会诱导 tau 寡聚化和神经退行性变，且 tauopathy 患者来源的类器官中这些表型更为明显。通过全基因组 CRISPR 干扰（CRISPRi）筛选，研究人员发现抑制 KCTD20 能够显著改善谷氨酸处理的类器官和小鼠，以及过表达突变人 tau 的转基因小鼠的 tau 病理和神经退行性变。抑制 KCTD20 可通过激活溶酶体胞吐作用减少寡聚 tau，提高神经元存活率，从而清除病理性 tau。研究结果表明，谷氨酸信号传导可诱导神经元 tau 病理，并且抑制 KCTD20 和激活溶酶体胞吐作用是清除神经毒性 tau 的有效策略。
