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为探究细胞衰老（CS）生理作用，京都大学研究人员以果蝇为模型，发现其翼盘存在程序性 CS，影响感觉器官发育，揭示进化保守性。
在生命的奇妙旅程中，细胞的变化时刻影响着生物体的生长与发育。细胞衰老（Cellular Senescence，CS）作为一种细胞状态，以往常与癌症、衰老等病理过程紧密相连。在肿瘤发生时，细胞可能因癌基因的异常激活而走向衰老，这在一定程度上可抑制肿瘤的进一步发展；而在衰老过程里，细胞衰老又似乎加速了机体的老化进程。过往对 CS 的研究大多聚焦于病理环境，虽然揭示了它在肿瘤抑制和组织修复中的益处，以及在肿瘤发生和衰老中的弊端，但对于其在正常生理发育过程中的角色和机制，却知之甚少。
为了填补这一知识空白，来自京都大学（Laboratory of Genetics, Graduate School of Biostudies, Kyoto University）的研究人员 Yiran Zang、Masanari Yoshimoto 和 Tatsushi Igaki 开展了一项深入研究，相关成果发表在《iScience》杂志上。该研究以果蝇（Drosophila）为模型，试图揭开 CS 在正常发育过程中的神秘面纱。
研究人员采用了多种技术方法来探索这一课题。在细胞衰老检测方面，运用 SA-β-gal 染色（senescence-associated β-galactosidase staining）和更灵敏的荧光探针 SPiDER-βGal，以确定细胞是否进入衰老状态；利用细胞周期监测探针 fly FUCCI，结合 EdU 染色和 pH3 染色，精确分析细胞所处的细胞周期阶段；通过免疫染色技术，如 anti-Dap 免疫染色、anti-Histone H3（trimethyl K9）染色等，检测细胞衰老相关标志物的表达情况。此外，还运用 RNAi 技术，对相关基因进行敲低，以探究基因在细胞衰老和感觉器官发育中的功能。
研究结果如下：
- 果蝇翼盘存在程序性细胞衰老：研究人员对果蝇进行 SA-β-gal 染色，发现三龄幼虫翼盘中心及腹侧铰链处，分别有背侧衰老细胞（Dorsal Senescent Cells，DSCs）和腹侧衰老细胞（Ventral Senescent Cells，VSCs），其 SA-β-gal 信号增强。进一步研究表明，这些细胞处于细胞周期停滞状态，主要停留在 G2期，同时伴有 CDK 抑制剂 Dacapo（Dap）上调、异染色质化、氧化应激增加、细胞肥大等细胞衰老特征，并且可能诱导了 senescence-associated secretory phenotype（SASP）。
- 程序性细胞衰老对 campaniform sensilla 发育至关重要：通过对翼盘细胞进行分析，发现 DSCs 和 VSCs 所在区域与成年果蝇翼铰链处的 campaniform sensilla（一种机械感受器）的位置相关。抑制 Ras 信号通路，阻断程序性细胞衰老，会导致 campaniform sensilla 数量显著减少，表明程序性细胞衰老对其正常发育不可或缺。
- Ras-Pnt-Zfh2 通路调控程序性细胞衰老：研究发现，Ras 信号通路是程序性细胞衰老的上游触发因素，其激活可诱导 PntP1 表达，进而引发细胞衰老。转录因子 Zfh2 在 Ras-Pnt 信号通路下游发挥作用，介导了程序性细胞衰老和癌基因诱导的细胞衰老。敲低 zfh2 基因，不仅会抑制程序性细胞衰老，还会严重损害 campaniform sensilla 的发育。
- 程序性细胞衰老促进 campaniform sensilla 发育的机制：PntP1 介导的细胞衰老通过调控 achaete-scute（ac-sc）复合体（AS-C），促进 proneural cluster 的形成，进而推动 campaniform sensilla 的发育。敲低 pnt 基因会抑制 Ac（achaete）在 DSCs 和 VSCs 中的表达，而敲低 ac 和 sc 基因则会导致 campaniform sensilla 发育受阻。
在讨论部分，研究人员指出，他们的研究揭示了果蝇翼盘在发育过程中存在程序性细胞衰老，且这一过程通过 Ras-Zfh2-Pnt 介导的信号通路与 campaniform sensilla 的发育紧密相连。这表明程序性细胞衰老是从无脊椎动物到脊椎动物进化中保守的发育过程，对正常组织发育至关重要。尽管果蝇和脊椎动物在程序性衰老细胞的命运和调控机制上存在差异，但这项研究不仅证实了程序性细胞衰老的进化保守性，还揭示了癌基因诱导的衰老与程序性细胞衰老在机制上的相似性，为理解人类衰老相关疾病提供了新的视角。
总的来说，该研究成果为细胞衰老领域的研究开辟了新方向，有助于深入理解细胞衰老在正常发育中的作用机制，为未来探索衰老相关疾病的治疗策略提供了重要的理论基础。未来，研究人员可进一步追踪衰老细胞在果蝇发育过程中的变化，深入探究程序性细胞衰老促进 campaniform sensilla 形成的具体机制，有望为相关领域带来更多突破。
